Febuxostat
Aproximadamente un tercio de los pacientes con cálculos de calcio recurrentes tienen hiperuricosuria como uno de sus factores de riesgo urinario (2). El aumento de la concentración de urato en las soluciones experimentales reduce efectivamente a la mitad la cantidad de oxalato necesaria para provocar la cristalización del oxalato de calcio y aumenta el tamaño de las partículas depositadas (3). La fisiopatología de esta relación se ha atribuido a la capacidad del ácido úrico de «salar» el oxalato cálcico. La salinización es simplemente la capacidad de un electrolito, en este caso el ácido úrico, de reducir la solubilidad de un no electrolito, en este caso el oxalato de calcio (4). A efectos de esta definición, los no electrolitos y los electrolitos son sales que tienen solubilidad baja y alta, respectivamente.
Este fenómeno es distinto de la epitaxia, por la que se forma un cristal sobre otro. (Aunque el urato de sodio puede conducir a la cristalización del oxalato de calcio in vitro, no se ha demostrado que tal efecto se produzca en la orina humana y ahora se considera que no es importante para explicar la capacidad de la hiperuricosuria para promover la enfermedad de los cálculos de calcio.)
Aunque estos datos y fenómenos in vitro son interesantes, los datos epidemiológicos que demuestran que la hiperuricosuria es un factor de riesgo importante para los cálculos de calcio son menos convincentes, con resultados y conclusiones variables. Recientemente, se han estudiado tres cohortes bien caracterizadas de participantes con seguimiento prospectivo en relación con la excreción de ácido úrico en 24 horas como riesgo de formación de cálculos renales (5). En 3.350 hombres y mujeres, 2.237 de los cuales tenían antecedentes de nefrolitiasis, el ácido úrico urinario tenía una asociación inversa significativa con la formación de cálculos en los hombres, una asociación inversa marginal con el riesgo en las mujeres más jóvenes, y ninguna asociación en las mujeres de más edad.
Con muchos ensayos pequeños e inadecuadamente controlados en la literatura que sugieren que la reducción de la excreción de ácido úrico podría reducir la recurrencia de los cálculos de calcio, sólo un ensayo aleatorizado y controlado adecuado ha demostrado este efecto (6). La hipótesis era que el alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa (también conocido recientemente como xantina deshidrogenasa o xantina oxidoreductasa) disminuiría la tasa de cálculos recurrentes de oxalato cálcico en pacientes con hiperuricosuria (>800 mg/día en hombres, >750 mg/día en mujeres) y normocalciuria (<300 mg/día en hombres, <250 mg/día en mujeres). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a alopurinol 100 mg tres veces al día o a placebo. Los resultados de los cálculos recurrentes se determinaron mediante el registro del paso de los cálculos o la comparación de las radiografías simples tomadas a intervalos anuales con la película de referencia. El alopurinol redujo la excreción de ácido úrico en >400 mg/día, mientras que el grupo de placebo tuvo una reducción variable de 0 a 100 mg/día. Aunque ambos grupos tuvieron una reducción en los eventos de cálculos, se produjeron nuevos cálculos en 18 pacientes que recibieron placebo y en nueve que recibieron alopurinol, y el grupo de alopurinol tuvo un tiempo significativamente más largo antes de la recurrencia.
Este estudio existe en el contexto de la heterogeneidad de los datos epidemiológicos que no logran demostrar de forma contundente que la hiperuricosuria sea un factor de riesgo para los cálculos de calcio. Por lo tanto, se ha sugerido que el efecto del alopurinol sobre la incidencia de los cálculos de calcio no está realmente relacionado con su capacidad para reducir la producción de ácido úrico (5,7). Sus efectos podrían incluir otros efectos de la inhibición de la xantina oxidasa, ya que la enzima se ha relacionado con el estrés oxidativo y la producción de radicales libres (8). El modo en que estos efectos pleiotrópicos de la xantina oxidasa y su inhibición están relacionados con la formación de cálculos sigue siendo especulativo y no se ha demostrado.
Una cuestión interesante es si la inhibición de la xantina oxidasa para reducir la excreción de ácido úrico es eficaz sólo en los formadores de cálculos de calcio con normocalciuria y no en los pacientes con hipercalciuria. La revisión de esta literatura demuestra la escasez de pruebas. En un artículo citado con frecuencia, un ensayo no aleatorizado, se trató a 31 pacientes con alopurinol y 43 pacientes sirvieron de control sin tratamiento para los cálculos de calcio recurrentes (9). En general, los pacientes que fueron tratados con alopurinol tuvieron una tasa de recurrencia del 49% (15 de 31), mientras que los pacientes de control, que no fueron tratados con alopurinol, tuvieron una tasa de recurrencia del 40% (17 de 43). En otras palabras, el alopurinol no tuvo ningún efecto en el grupo agregado. Cinco de seis pacientes con hiperuricosuria e hipercalciuria tuvieron un episodio de recurrencia de cálculos a los 2 años, mientras que sólo dos de ocho con hiperuricosuria y normocalciuria lo tuvieron; independientemente de la excreción de ácido úrico, los pacientes con hipercalciuria tuvieron una tasa de recurrencia del 64%, mientras que los pacientes con normocalciuria tuvieron una tasa de recurrencia del 40%. Este pequeño ensayo no aleatorizado con subgrupos más pequeños no puede servir como base adecuada para concluir que el tratamiento para reducir el ácido úrico no es eficaz en presencia de hipercalciuria. En una revisión de la eficacia del alopurinol para los cálculos de calcio, Ettinger (7) tabuló 15 artículos que prescribían o no el fármaco de forma selectiva, es decir, excluyendo la hipercalciuria. Los estudios son en su mayoría pequeños y no aleatorizados. Concluyó que «no se ha evaluado sistemáticamente el tratamiento de los pacientes (con) hiperuricosuria combinada con hipercalciuria». La escuela del tratamiento selectivo sugeriría tiazida y alopurinol». Sin embargo, se cree que esta combinación conduce a una mayor tasa de hipersensibilidad al alopurinol, tal vez a través de una mayor reabsorción del metabolito oxipurinol (10). Muchos de estos casos se han producido cuando se ha administrado alopurinol para tratar una hiperuricemia asintomática derivada del uso de tiazidas.
Febuxostat es un nuevo inhibidor de la xantina oxidasa y, a diferencia del alopurinol, no es un análogo de las purinas. Recibió la aprobación de la Food and Drug Administration en 2009 para el tratamiento a largo plazo de la hiperuricemia en pacientes con gota. Su eficacia en la reducción de la concentración de ácido úrico en suero y la excreción de ácido úrico en orina puede ser superior a la del alopurinol, aunque ambos no han sido debidamente probados frente a frente porque el alopurinol no se ha titulado más allá de 300 mg/día en los estudios realizados en los Estados Unidos (11-13). Mientras que el alopurinol se excreta principalmente por vía renal, el febuxostat se metaboliza en gran medida en el hígado. Por lo tanto, puede ser especialmente útil para reducir el ácido úrico en pacientes con enfermedad renal crónica, una categoría que no es necesariamente relevante para la enfermedad de los cálculos. Los estudios han llegado a la conclusión de que la dosis de 80 mg no requiere un ajuste en pacientes con una TFG deteriorada, aunque los datos para pacientes con una TFG estimada <30 ml/min por 1,73 m2 son limitados (14,15). El febuxostat se utiliza actualmente sobre todo en pacientes con alergia o hipersensibilidad al alopurinol y en pacientes que no consiguen alcanzar los objetivos de ácido úrico sérico con alopurinol (13). En los formadores de cálculos que reciben tratamiento para la gota y la hiperuricemia, podría ser preferible, en el paciente intolerante al alopurinol, a los agentes uricosúricos.
A partir de la posibilidad de que el fármaco pudiera ser tan eficaz o superior al alopurinol, ayudé a Takeda a diseñar un estudio para probar la hipótesis de que febuxostat, al igual que el alopurinol, podría reducir la hiperuricosuria y los cálculos de calcio recurrentes. El estudio ha completado la inscripción en una serie de programas de prevención de cálculos renales y consultas de urología de todo Estados Unidos. Su título es «Febuxostat frente a alopurinol o placebo en sujetos con hiperuricosuria y cálculos de oxalato cálcico» (identificador de ClinicalTrials.gov NCT01077284). El diseño preliminar busca esencialmente replicar el estudio sobre alopurinol de Ettinger y otros (6). Los pacientes con antecedentes de cálculos de calcio y al menos un cálculo de 3 mm colocado y con hiperuricosuria (>700 mg/d) y normocalciuria (<4 mg/kg) serán asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos: febuxostat 80 mg/d, alopurinol 200 o 300 mg/d (según el FG), o placebo. No se requiere hiperuricemia. El resultado es la excreción de ácido úrico y la evaluación de los cálculos en la tomografía computarizada a los 6 meses. Aunque este periodo de tiempo es probablemente demasiado corto para demostrar un cambio en los resultados de los cálculos, los resultados de la excreción de ácido úrico pueden servir de base para un posible estudio más largo suficiente para replicar los hallazgos de Ettinger (6). El estudio generará datos sobre la magnitud de la reducción de la uricosuria mediante esta dosis de febuxostat.
En un posible estudio de fase 3 más largo, con un resultado primario de carga de cálculos determinado por tomografía computarizada, febuxostat podría compararse con alopurinol. Dado que el alopurinol está disponible como medicamento genérico, es significativamente menos caro. El febuxostat puede ser más eficaz si las mayores reducciones del ácido úrico sérico se correlacionan con una menor cantidad de ácido úrico en la orina (11,12) y si eso, a su vez, se correlaciona con una menor actividad de la enfermedad litiásica. Mientras que el alopurinol se asocia a una incidencia de sarpullido del 2% y a raras reacciones de hipersensibilidad potencialmente mortales (10), febuxostat parece estar asociado hasta ahora a menos eventos de hipersensibilidad, con sólo dos notificados a Takeda a través de Medwatch de la Administración de Alimentos y Medicamentos (Patricia Macdonald, RN, comunicación personal). Las anomalías de la función hepática se observan en una tasa ligeramente superior a la de los pacientes tratados con placebo. Otras posibles ventajas del febuxostat, de importancia clínica no demostrada hasta ahora, es que, a diferencia del alopurinol, inhibe tanto la forma oxidada como la reducida de la xantina oxidasa y tiene menos efectos sobre otras enzimas implicadas en el metabolismo de las purinas y las pirimidinas. También podría valer la pena probar el tratamiento reductor de la orina con o sin tiazidas en pacientes con hipercalciuria e hiperuricosuria. Tanto el alopurinol como el febuxostat pueden ser mejor tolerados que las tiazidas en muchos pacientes (16) y pueden tener beneficios cardiovasculares adicionales relacionados con la reducción del ácido úrico o la inhibición de la xantina oxidasa (17). La limitación de utilizar alopurinol de forma más generalizada debido a la supuesta falta de eficacia en la hipercalciuria y al riesgo de hipersensibilidad cuando se coadministra con tiazidas deja abierta la posibilidad de realizar una serie de estudios con febuxostat.