Febuksostat

Prawie jedna trzecia pacjentów z nawracającą kamicą wapniową ma hiperurykosurię jako jeden z czynników ryzyka moczowego (2). Zwiększenie stężenia moczanów w roztworach doświadczalnych skutecznie zmniejsza o połowę ilość szczawianów potrzebnych do wywołania krystalizacji szczawianu wapnia i zwiększa wielkość odkładanych cząstek (3). Patofizjologia tej zależności została przypisana zdolności kwasu moczowego do „solenia” szczawianu wapnia. Wypalanie to po prostu zdolność elektrolitu, w tym przypadku kwasu moczowego, do zmniejszenia rozpuszczalności nieelektrolitu, w tym przypadku szczawianu wapnia (4). Dla celów tej definicji, nieelektrolity i elektrolity są sole, które mają niską i wysoką rozpuszczalność, odpowiednio.

To zjawisko jest różne od epitaksji, w którym jeden kryształ tworzy na innym. (Chociaż moczan sodu może prowadzić do krystalizacji szczawianu wapnia in vitro, taki efekt nie został wykazany w ludzkim moczu i jest obecnie uważany za nieistotny w wyjaśnianiu zdolności hiperurykosurii do promowania kamicy wapniowej.)

Chociaż te dane i zjawiska in vitro są interesujące, dane epidemiologiczne wykazujące, że hiperurykosuria jest ważnym czynnikiem ryzyka dla kamicy wapniowej są mniej przekonujące, ze zmiennymi wynikami i wnioskami. Ostatnio, trzy dobrze scharakteryzowane kohorty prospektywnie śledzonych uczestników były badane w odniesieniu do 24-godzinnego wydalania kwasu moczowego jako ryzyka tworzenia się kamieni nerkowych (5). U 3350 mężczyzn i kobiet, z których 2237 miało historię kamicy nerkowej, kwas moczowy w moczu miał znaczący odwrotny związek z tworzeniem się kamieni u mężczyzn, marginalny odwrotny związek z ryzykiem u młodszych kobiet i brak związku u starszych kobiet.

Przy wielu małych i nieodpowiednio kontrolowanych badaniach w literaturze sugerujących, że zmniejszenie wydalania kwasu moczowego może zmniejszyć nawrót kamieni wapniowych, tylko jedno odpowiednie randomizowane, kontrolowane badanie wykazało ten efekt (6). Hipoteza była taka, że allopurinol, inhibitor oksydazy ksantynowej (ostatnio znany również jako dehydrogenaza ksantynowa lub oksydoreduktaza ksantynowa) zmniejszy częstość nawrotów kamicy szczawianowej u pacjentów z hiperurykozurią (>800 mg/d u mężczyzn, >750 mg/d u kobiet) i normokalciurią (<300 mg/d u mężczyzn, <250 mg/d u kobiet). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej allopurynol w dawce 100 mg trzy razy dziennie lub placebo. Nawracającą kamicę określano na podstawie zapisu przejścia kamieni lub porównania zdjęć radiologicznych wykonanych w odstępach rocznych z obrazem wyjściowym. Allopurynol zmniejszał wydalanie kwasu moczowego o >400 mg/d, podczas gdy w grupie placebo obserwowano zmienną redukcję od 0 do 100 mg/d. Chociaż obie grupy miały redukcję zdarzeń związanych z kamieniami, nowe kamienie pojawiły się u 18 pacjentów otrzymujących placebo i dziewięciu otrzymujących allopurynol, a grupa allopurynolu miała znacznie dłuższy czas przed nawrotem.

Badanie to istnieje w kontekście heterogeniczności danych epidemiologicznych, które nie wykazują silnie, że hiperurykozuria jest czynnikiem ryzyka dla kamieni wapniowych. Dlatego sugeruje się, że wpływ allopurinolu na występowanie kamieni wapniowych nie jest związany z jego zdolnością do obniżania produkcji kwasu moczowego (5,7). Jego działanie może obejmować inne efekty hamowania oksydazy ksantynowej, ponieważ enzym ten został powiązany ze stresem oksydacyjnym i produkcją wolnych rodników (8). Jak te plejotropowe efekty oksydazy ksantynowej i jej inhibicji są związane z tworzeniem się kamieni pozostają spekulatywne i nieudowodnione.

Jednym z interesujących pytań jest to, czy hamowanie oksydazy ksantynowej w celu zmniejszenia wydalania kwasu moczowego jest skuteczne tylko u osób tworzących kamienie wapniowe z normokalciurią, a nie u pacjentów z hiperkalciurią. Przegląd tego piśmiennictwa wskazuje na niedostateczną ilość dowodów. W jednym z często cytowanych artykułów, nierandomizowanym badaniu, 31 pacjentów było leczonych allopurinolem, a 43 pacjentów służyło jako nieleczona kontrola nawracających kamieni wapniowych (9). Ogólnie, pacjenci, którzy byli leczeni allopurinolem mieli wskaźnik nawrotów 49% (15 z 31), podczas gdy pacjenci z grupy kontrolnej, którzy nie byli leczeni allopurinolem, mieli wskaźnik nawrotów 40% (17 z 43). Innymi słowy, allopurinol nie miał żadnego wpływu na grupę zbiorczą. Pięć z sześciu osób z hiperurykozurią i hiperkalciurią miało epizod nawrotu kamicy w ciągu 2 lat, podczas gdy tylko dwie z ośmiu osób z hiperurykozurią i normokalciurią; niezależnie od wydalania kwasu moczowego, pacjenci z hiperkalciurią mieli 64% wskaźnik nawrotów, podczas gdy pacjenci z normokalciurią mieli 40% wskaźnik nawrotów. To małe, nierandomizowane badanie z mniejszymi podgrupami nie może służyć jako wystarczająca podstawa do stwierdzenia, że terapia obniżająca poziom moczanów nie jest skuteczna w obecności hiperkalciurii. Ettinger (7) w przeglądzie dotyczącym skuteczności allopurinolu w kamicy wapniowej zestawił 15 artykułów, w których albo przepisywano lek w sposób selektywny, to znaczy z wykluczeniem hiperkalciurii, albo nie. Badania te są w większości małe i nierandomizowane. Podsumował: „Leczenie nie było systematycznie oceniane w przypadku pacjentów (z) hiperurykozurią połączoną z hiperkalciurią. Szkoła selektywnego leczenia sugerowałaby tiazyd i allopurinol.” Uważa się jednak, że takie połączenie prowadzi do większej częstości nadwrażliwości na allopurinol, być może poprzez zwiększoną reabsorpcję metabolitu – oksypurinolu (10). Wiele takich przypadków wystąpiło, gdy allopurinol był podawany w celu leczenia bezobjawowej hiperurykemii rozwijającej się w wyniku stosowania tiazydów.

Febuksostat jest nowszym inhibitorem oksydazy ksantynowej i w przeciwieństwie do allopurinolu nie jest analogiem puryny. Został on zatwierdzony przez Food and Drug Administration w 2009 roku do długoterminowego leczenia hiperurykemii u pacjentów z podagrą. Jego skuteczność w zmniejszaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy i wydalania kwasu moczowego z moczem może być lepsza niż allopurynolu, chociaż oba te leki nie zostały odpowiednio przebadane, ponieważ w badaniach przeprowadzonych w Stanach Zjednoczonych nie miareczkowano allopurynolu powyżej 300 mg/d (11-13). Podczas gdy wydalanie allopurynolu odbywa się głównie przez nerki, febuksostat jest w dużej mierze metabolizowany przez wątrobę. Dlatego może być szczególnie przydatny w obniżaniu moczanów u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, która to kategoria niekoniecznie dotyczy kamicy. W badaniach stwierdzono, że dawka 80 mg nie wymaga dostosowania u pacjentów z upośledzonym GFR, chociaż dane dotyczące pacjentów z szacunkowym GFR <30 ml/min na 1,73 m2 są ograniczone (14,15). Febuksostat jest obecnie stosowany głównie u pacjentów z alergią lub nadwrażliwością na allopurynol oraz u pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć docelowych wartości stężenia kwasu moczowego w surowicy za pomocą allopurynolu (13). U pacjentów z kamicą leczonych z powodu podagry i hiperurykemii może być preferowany, u pacjentów nietolerujących allopurynolu, w stosunku do środków urykozurycznych.

Na podstawie możliwości, że lek może być równie skuteczny lub lepszy od allopurynolu, pomogłem firmie Takeda zaprojektować badanie w celu przetestowania hipotezy, że febuksostat, podobnie jak allopurynol, może zmniejszyć hiperurykozurię i nawracające kamienie wapniowe. Badanie zostało zakończone w wielu programach zapobiegania kamicy nerkowej i gabinetach urologicznych w całych Stanach Zjednoczonych. Jego tytuł to „Febuxostat Versus Allopurinol or Placebo in Subjects with Hyperuricosuria and Calcium Oxalate Stones” (ClinicalTrials.gov identyfikator NCT01077284). Wstępny projekt ma zasadniczo na celu replikację badania z allopurynolem przeprowadzonego przez Ettingera i wsp. (6). Pacjenci z kamicą wapniową w wywiadzie i co najmniej jedną kamicą 3-mm na miejscu, z hiperurykozurią (>700 mg/d) i normokalciurią (<4 mg/kg) zostaną losowo przydzieleni do jednej z trzech grup: febuksostat 80 mg/d, allopurinol 200 lub 300 mg/d (w zależności od GFR) lub placebo. Hiperurykemia nie jest wymagana. Wynikiem badania jest wydalanie kwasu moczowego i ocena obecności kamieni na tomografii komputerowej po 6 miesiącach. Chociaż ten okres czasu jest prawdopodobnie zbyt krótki, aby wykazać zmianę w wynikach kamicy, wyniki wydalania kwasu moczowego mogą służyć jako podstawa do ewentualnego dłuższego badania, wystarczającego do powtórzenia wyników Ettingera (6). Badanie to wygeneruje dane dotyczące wielkości redukcji urykozurii przez tę dawkę febuksostatu.

W potencjalnym dłuższym badaniu fazy 3, z pierwotnym wynikiem obciążenia kamieniami określonymi przez tomografię komputerową, febuksostat mógłby być porównywany z allopurynolem. Ponieważ allopurynol jest dostępny jako lek generyczny, jest on znacznie tańszy. Febuksostat może być bardziej skuteczny, jeśli większe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy koreluje z mniejszym stężeniem kwasu moczowego w moczu (11,12) i jeśli to z kolei koreluje z mniejszą aktywnością choroby kamicy. Podczas gdy allopurynol jest związany z występowaniem wysypki o częstości 2% i rzadkimi, zagrażającymi życiu reakcjami nadwrażliwości (10), febuksostat wydaje się jak dotąd być związany z mniejszą liczbą zdarzeń związanych z nadwrażliwością, z zaledwie dwoma zgłoszonymi firmie Takeda za pośrednictwem systemu Medwatch prowadzonego przez Food and Drug Administration (Patricia Macdonald, RN, komunikacja osobista). Zaburzenia czynności wątroby są obserwowane nieco częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo. Inne potencjalne zalety febuksostatu, o nieudowodnionym jak dotąd znaczeniu klinicznym, to fakt, że w przeciwieństwie do allopurynolu hamuje on zarówno utlenioną, jak i zredukowaną postać oksydazy ksantynowej i ma mniejszy wpływ na inne enzymy biorące udział w metabolizmie puryn i pirymidyn. Warto również przetestować terapię obniżającą poziom moczanów z tiazydami lub bez nich u pacjentów z hiperkalciurią i hiperurykozurią. Zarówno allopurinol, jak i febuksostat mogą być lepiej tolerowane niż tiazydy u wielu pacjentów (16) i mogą przynosić dodatkowe korzyści sercowo-naczyniowe związane z redukcją kwasu moczowego lub hamowaniem oksydazy ksantynowej (17). Ograniczenie w szerszym stosowaniu allopurynolu ze względu na rzekomy brak skuteczności w hiperkalciurii i ryzyko nadwrażliwości przy jednoczesnym podawaniu z tiazydami pozostawia otwartą możliwość przeprowadzenia szeregu badań z febuksostatem.

.