Febuxostat

Omkring en tredjedel af patienterne med tilbagevendende calciumsten har hyperuricosuri som en af deres risikofaktorer i urinvejene (2). En forøgelse af uratkoncentrationen i eksperimentelle opløsninger halverer effektivt den mængde oxalat, der kræves for at fremkalde calciumoxalatkrystallisation, og øger størrelsen af de aflejrede partikler (3). Patofysiologien i dette forhold er blevet tilskrevet urinsyrens evne til at “salte ud” calciumoxalat. Saltning er simpelthen en elektrolyts, i dette tilfælde urinsyre, evne til at reducere opløseligheden af en ikke-elektrolyt, i dette tilfælde calciumoxalat (4). I denne definition er ikke-elektrolytter og elektrolytter salte med henholdsvis lav og høj opløselighed.

Dette fænomen adskiller sig fra epitaxi, hvorved der dannes en krystal på en anden. (Selv om natriumurat kan føre til krystallisering af calciumoxalat in vitro, er det ikke blevet påvist, at en sådan effekt forekommer i menneskers urin, og den anses nu for uvæsentlig for at forklare hyperurikosuriens evne til at fremme calciumstenssygdom.)

Men selv om disse in vitro-data og fænomener er interessante, er de epidemiologiske data, der viser, at hyperurikosuri er en vigtig risikofaktor for calciumsten, mindre overbevisende med varierende resultater og konklusioner. Senest er tre velkarakteriserede kohorter af prospektivt fulgte deltagere blevet undersøgt med hensyn til 24-timers urinsyreudskillelse som en risiko for nyrestensdannelse (5). Hos 3350 mænd og kvinder, hvoraf 2237 havde en historie med nefrolithiasis, havde urinsyre i urinen en signifikant omvendt sammenhæng med stendannelse hos mænd, en marginal omvendt sammenhæng med risikoen hos yngre kvinder og ingen sammenhæng hos ældre kvinder.

Med mange små og utilstrækkeligt kontrollerede forsøg i litteraturen, der antyder, at en reduktion af urinsyreudskillelsen kan reducere gentagelse af calciumsten, har kun ét tilstrækkeligt randomiseret, kontrolleret forsøg påvist denne effekt (6). Hypotesen var, at allopurinol, en hæmmer af xanthinoxidase (for nylig også kendt som xanthindehydrogenase eller xanthinoxidoreduktase), ville nedsætte hastigheden af tilbagevendende calciumoxalatsten hos patienter med hyperurikosuri (>800 mg/d hos mænd, >750 mg/d hos kvinder) og normokalciuri (<300 mg/d hos mænd, <250 mg/d hos kvinder). Patienterne blev tilfældigt tildelt enten allopurinol 100 mg tre gange om dagen eller placebo. Recidiverende stenresultater blev bestemt enten ved registrering af stenpassage eller ved sammenligning af almindelige røntgenbilleder, der blev taget med årsintervaller, med baselinefilmen. Allopurinol reducerede urinsyreudskillelsen med >400 mg/d, mens placebogruppen havde en variabel reduktion på 0 til 100 mg/d. Selv om begge grupper havde en reduktion i stenhændelser, opstod der nye sten hos 18 patienter, der fik placebo, og ni, der fik allopurinol, og allopurinolgruppen havde en signifikant længere tid før recidiv.

Denne undersøgelse eksisterer i forbindelse med heterogeniteten af epidemiologiske data, der ikke påviser stærkt, at hyperuricosuria er en risikofaktor for kalksten. Det er derfor blevet foreslået, at effekten af allopurinol på calciumstensforekomsten faktisk ikke er relateret til dets evne til at sænke urinsyreproduktionen (5,7). Virkningerne kunne omfatte andre virkninger af xanthinoxidasehæmning, da enzymet er blevet sat i forbindelse med oxidativt stress og produktion af frie radikaler (8). Hvordan disse plejotrope virkninger af xanthinoxidase og dens hæmning er forbundet med stendannelse forbliver spekulativt og ubevist.

Et interessant spørgsmål er, om xanthinoxidasehæmning for at reducere urinsyreudskillelsen kun er effektiv hos kalkstensdannere med normocalciuri og ikke hos patienter med hypercalciuri. Gennemgang af denne litteratur viser, at der er sparsom evidens. I en ofte citeret artikel, et ikke-randomiseret forsøg, blev 31 patienter behandlet med allopurinol, og 43 patienter fungerede som ubehandlede kontroller for tilbagevendende calciumsten (9). Samlet set havde de patienter, der blev behandlet med allopurinol, en recidivrate på 49 % (15 ud af 31), mens kontrolpatienterne, som ikke blev behandlet med allopurinol, havde en recidivrate på 40 % (17 ud af 43). Allopurinol havde med andre ord ingen effekt på den aggregerede gruppe. Fem ud af seks med både hyperuricosuri og hypercalciuri havde en episode med stenrecidiv efter 2 år, mens kun to ud af otte med hyperuricosuri og normocalciuri havde det; uanset urinsyreudskillelse havde patienterne med hypercalciuri en recidivfrekvens på 64 %, mens patienterne med normocalciuri havde en recidivfrekvens på 40 %. Dette lille, ikke-randomiserede forsøg med mindre undergrupper kan ikke tjene som et tilstrækkeligt grundlag for at konkludere, at uratsænkende behandling ikke er effektiv ved tilstedeværelse af hypercalciurium. I en gennemgang af virkningen af allopurinol mod kalksten tabellerede Ettinger (7) 15 artikler, der enten ordinerede eller ikke ordinerede lægemidlet på en selektiv måde, dvs. uden hypercalciurium. Undersøgelserne er for det meste små og ikke-randomiserede. Han konkluderede: “Behandlingen er ikke blevet systematisk evalueret for patienter (med) hyperuricosuri kombineret med hypercalciuri. Skolen for selektiv behandling ville foreslå thiazid og allopurinol.” Denne kombination menes imidlertid at føre til en højere grad af overfølsomhed over for allopurinol, måske via øget reabsorption af metabolitten oxypurinol (10). Mange sådanne tilfælde er opstået, når allopurinol blev givet til behandling af asymptomatisk hyperurikæmi, der udviklede sig som følge af thiazidbrug.

Febuxostat er en nyere xanthinoxidasehæmmer og er i modsætning til allopurinol ikke en purinanalog. Det blev godkendt af Food and Drug Administration i 2009 til langtidsbehandling af hyperurikæmi hos patienter med gigt. Dets effektivitet med hensyn til at reducere serumurinsyrekoncentrationen og urinurinsyreudskillelsen kan være overlegen i forhold til allopurinol, selv om de to ikke er blevet testet ordentligt head-to-head, fordi allopurinol ikke er blevet titreret over 300 mg/d i undersøgelser udført i USA (11-13). Mens udskillelsen af allopurinol hovedsagelig sker via nyrerne, metaboliseres febuxostat i vid udstrækning af leveren. Det kan derfor være særligt nyttigt til uratsænkning hos patienter med kronisk nyresygdom, en kategori, der ikke nødvendigvis er relevant for stensygdom. Undersøgelser har konkluderet, at doseringen på 80 mg ikke kræver justering hos patienter med nedsat GFR, selv om dataene for patienter med estimeret GFR <30 ml/min pr. 1,73 m2 er begrænsede (14,15). Febuxostat anvendes i øjeblikket mest til patienter med allergi eller overfølsomhed over for allopurinol og til patienter, som ikke opnår serumurinsyremål med allopurinol (13). Hos stendannere, der behandles for gigt og hyperurikæmi, kan det hos den allopurinol-intolerante patient være at foretrække frem for uricosuriske midler.

På baggrund af muligheden for, at lægemidlet kunne være lige så effektivt som eller bedre end allopurinol, hjalp jeg Takeda med at designe en undersøgelse for at teste hypotesen om, at febuxostat ligesom allopurinol kunne reducere hyperurikosuri og tilbagevendende kalksten. Undersøgelsen er afsluttet ved en række programmer til forebyggelse af nyresten og urologipraksis i hele USA. Undersøgelsens titel er “Febuxostat Versus Allopurinol or Placebo in Subjects with Hyperuricosuria and Calcium Oxalate Stones” (ClinicalTrials.gov-identifikator NCT01077284). Det foreløbige design søger i det væsentlige at gentage Ettinger et al.’s undersøgelse af allopurinol (6). Patienter med en historie med calciumsten og mindst én sten på 3 mm på plads og med hyperurikosuri (>700 mg/d) og normokalciuri (<4 mg/kg) vil blive randomiseret til en af tre grupper: febuxostat 80 mg/d, allopurinol 200 eller 300 mg/d (afhængig af GFR) eller placebo. Hyperurikæmi er ikke påkrævet. Resultatet er urinsyreudskillelse og vurdering af sten på computertomografi efter 6 måneder. Selv om denne periode sandsynligvis er for kort til at påvise en ændring i stenresultater, kan resultaterne af urinsyreudskillelsen tjene som grundlag for en eventuel længere undersøgelse, der er tilstrækkelig lang til at replikere Ettingers resultater (6). Undersøgelsen vil generere data om størrelsen af reduktionen af uricosuri ved denne dosis af febuxostat.

I en potentiel længere fase 3-undersøgelse med et primært resultat af stenbelastning som bestemt ved computertomografi kunne febuxostat sammenlignes med allopurinol. Da allopurinol fås som et generisk lægemiddel, er det betydeligt billigere. Febuxostat kan være mere effektivt, hvis større reduktioner i serumurinsyre korrelerer med lavere urinsyre i urinen (11,12), og hvis dette igen korrelerer med mindre aktivitet af stensygdom. Mens allopurinol er forbundet med en forekomst af udslæt på 2 % og sjældne livstruende overfølsomhedsreaktioner (10), synes febuxostat indtil videre at være forbundet med færre overfølsomhedsreaktioner, idet der kun er rapporteret to til Takeda via Food and Drug Administration’s Medwatch (Patricia Macdonald, RN, personlig kommunikation). Leverfunktionsforstyrrelser ses i en lidt højere grad end hos placebobehandlede patienter. Andre potentielle fordele ved febuxostat, hvis kliniske betydning endnu ikke er bevist, er, at det i modsætning til allopurinol hæmmer både den oxiderede og den reducerede form af xanthinoxidase og har færre virkninger på andre enzymer, der er involveret i purin- og pyrimidinmetabolismen. Det kunne også være værd at afprøve uratsænkende behandling med eller uden thiazider hos patienter med hypercalciuri og hyperuricosuri. Både allopurinol og febuxostat kan tolereres bedre end thiazider hos mange patienter (16) og kan have yderligere kardiovaskulære fordele relateret til enten reduktion af urinsyre eller hæmning af xanthinoxidase (17). Begrænsningen i forhold til at anvende allopurinol i større omfang på grund af den påståede manglende effekt ved hypercalciuri og risikoen for overfølsomhed ved samtidig indgift med thiazider lader muligheden for en række undersøgelser med febuxostat stå åben.