Pharmakotherapeutische Gruppe: Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes, Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Analoga. ATC-Code: A10BJ02

Wirkmechanismus

Liraglutid ist ein GLP-1-Analogon mit 97 % Sequenzhomologie zum menschlichen GLP-1, das an den GLP-1-Rezeptor bindet und diesen aktiviert. Der GLP-1-Rezeptor ist der Angriffspunkt für natives GLP-1, ein körpereigenes Inkretin-Hormon, das die glukoseabhängige Insulinsekretion aus den Betazellen der Bauchspeicheldrüse verstärkt. Im Gegensatz zu nativem GLP-1 hat Liraglutid ein pharmakokinetisches und pharmakodynamisches Profil beim Menschen, das für eine einmal tägliche Verabreichung geeignet ist. Nach subkutaner Verabreichung beruht das lang anhaltende Wirkprofil auf drei Mechanismen: Selbstassoziation, die zu einer langsamen Resorption führt, Bindung an Albumin und höhere enzymatische Stabilität gegenüber den Enzymen Dipeptidylpeptidase -4 (DPP-4) und neutrale Endopeptidase (NEP), was zu einer langen Plasmahalbwertszeit führt.

Die Wirkung von Liraglutid wird durch eine spezifische Interaktion mit GLP-1-Rezeptoren vermittelt, die zu einem Anstieg des zyklischen Adenosinmonophosphats (cAMP) führt. Liraglutid stimuliert die Insulinsekretion in einer glukoseabhängigen Weise. Gleichzeitig senkt Liraglutid die unangemessen hohe Glukagonsekretion, ebenfalls in Abhängigkeit von der Glukose. Wenn der Blutzucker hoch ist, wird also die Insulinsekretion stimuliert und die Glukagonsekretion gehemmt. Umgekehrt verringert Liraglutid bei Hypoglykämie die Insulinsekretion und beeinträchtigt nicht die Glucagonsekretion. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung beinhaltet auch eine geringfügige Verzögerung der Magenentleerung. Liraglutid reduziert das Körpergewicht und die Körperfettmasse durch Mechanismen, die ein verringertes Hungergefühl und eine verringerte Energieaufnahme beinhalten. GLP-1 ist ein physiologischer Regulator des Appetits und der Nahrungsaufnahme, aber der genaue Wirkmechanismus ist nicht ganz klar.

In Tierstudien führte die periphere Verabreichung von Liraglutid zu einer Aufnahme in bestimmten Hirnregionen, die an der Regulierung des Appetits beteiligt sind, wo Liraglutid über eine spezifische Aktivierung des GLP-1-Rezeptors (GLP-1R) wichtige Sättigungssignale verstärkte und wichtige Hungersignale verringerte, was zu einem geringeren Körpergewicht führte.

GLP-1-Rezeptoren werden auch an bestimmten Stellen im Herzen, in den Gefäßen, im Immunsystem und in den Nieren exprimiert. In Mausmodellen der Atherosklerose verhinderte Liraglutid das Fortschreiten der Aortenplaque und reduzierte die Entzündung in der Plaque. Darüber hinaus wirkte sich Liraglutid günstig auf die Plasmalipide aus. Liraglutid verringerte nicht die Plaquegröße von bereits etablierten Plaques.

Pharmakodynamische Wirkungen

Liraglutid hat eine 24-stündige Wirkungsdauer und verbessert die Blutzuckerkontrolle durch Senkung des Nüchtern- und postprandialen Blutzuckerspiegels bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Verbesserung der glykämischen Kontrolle und die Verringerung der kardiovaskulären Morbidität und Mortalität sind integraler Bestandteil der Behandlung von Typ-2-Diabetes.

Fünf doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studien der Phase 3a für Erwachsene wurden durchgeführt, um die Auswirkungen von Liraglutid auf die glykämische Kontrolle zu untersuchen (Tabelle 2). Die Behandlung mit Liraglutid führte im Vergleich zu Placebo zu klinisch und statistisch signifikanten Verbesserungen des glykosylierten Hämoglobins A1c (HbA1c), der Nüchternplasmaglukose und der postprandialen Glukose.

Diese Studien umfassten 3.978 exponierte Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 (2.501 mit Liraglutid behandelte Patienten), 53,7 % Männer und 46,3 % Frauen, 797 Patienten (508 mit Liraglutid behandelte) waren ≥65 Jahre alt und 113 Patienten (66 mit Liraglutid behandelte) waren ≥75 Jahre alt.

Zusätzliche Studien wurden mit Liraglutid durchgeführt, die 1.901 Patienten in vier unverblindeten, randomisierten, kontrollierten klinischen Studien (einschließlich 464, 658, 323 und 177 Patienten pro Studie) und eine doppelblinde, randomisierte, kontrollierte klinische Studie bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mäßiger Nierenfunktionseinschränkung (279 Patienten) umfassten.

Eine große kardiovaskuläre Ergebnisstudie (die LEADER-Studie) wurde ebenfalls mit Liraglutid bei 9.340 Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und hohem kardiovaskulärem Risiko durchgeführt.

– Glykämische Kontrolle

Monotherapie

Liraglutid-Monotherapie über 52 Wochen führte zu statistisch signifikanten und anhaltenden Senkungen des HbA1c im Vergleich zu Glimepirid 8 mg (-0.84 % für 1,2 mg, -1,14 % für 1,8 mg vs. -0,51 % für die Vergleichstherapie) bei Patienten, die zuvor entweder mit Diät und Bewegung oder einer OAD-Monotherapie in höchstens der halben Maximaldosis behandelt wurden (Tabelle 2).

Kombination mit oralen Antidiabetika

Liraglutid in Kombinationstherapie über 26 Wochen mit Metformin, Glimepirid oder Metformin und Rosiglitazon oder SGLT2i ± Metformin führte zu einer statistisch signifikanten und anhaltenden Senkung des HbA1c-Wertes im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (Tabelle 2).

Tabelle 2 Klinische Phase-3-Studien mit Liraglutid als Monotherapie (52 Wochen) und in Kombination mit oralen Antidiabetika (26 Wochen)

*Superiorität (p<0.01) vs. aktiver Komparator; **Überlegenheit (p<0.0001) vs. aktiver Komparator; ***Überlegenheit (p<0.001) vs. aktiver Komparator, †Nicht-Unterlegenheit (p<0.0001) gegenüber aktivem Komparator

1alle Patienten; 2vorherige OAD-Monotherapie; 3vorherige diätetisch behandelte Patienten

5Victoza als Zusatztherapie zu SGLT2i wurde in allen zugelassenen SGLT2i-Dosen untersucht

4die Dosierung von Insulin glargin war offen und wurde gemäß der Leitlinie für die Titration von Insulin glargin angewendet. Die Titration der Insulin-Glargin-Dosis wurde nach Anweisung des Prüfarztes vom Patienten selbst vorgenommen:

Leitlinie zur Titration von Insulin Glargin

a Entsprechend der individuellen Empfehlung des Prüfarztes beim letzten Besuch, z. B. in Abhängigkeit davon, ob der Patient eine Hypoglykämie erlitten hat.

Kombination mit Insulin

In einer 104-wöchigen klinischen Studie erreichten 57 % der Patienten mit Typ-2-Diabetes, die mit Insulin degludec in Kombination mit Metformin behandelt wurden, einen HbA1c-Zielwert von <7 %; die übrigen Patienten wurden in einer 26-wöchigen Open-Label-Studie weiterbehandelt und randomisiert, um Liraglutid oder eine Einzeldosis Insulin aspart (mit der größten Mahlzeit) hinzuzufügen. In der Gruppe Insulin degludec + Liraglutid wurde die Insulindosis um 20% reduziert, um das Risiko einer Hypoglykämie zu minimieren. Die Zugabe von Liraglutid führte zu einer statistisch signifikant stärkeren Senkung des HbA1c-Wertes (-0,73% für Liraglutid gegenüber -0,40% für die Vergleichstherapie) und des Körpergewichts (-3,03 gegenüber 0,72 kg). Die Rate der Hypoglykämie-Episoden (pro Patientenjahr der Exposition) war statistisch signifikant niedriger, wenn Liraglutid hinzugefügt wurde, verglichen mit der Hinzufügung einer Einzeldosis Insulin Aspart (1,0 vs. 8,15; Verhältnis: 0,13; 95% CI: 0,08 bis 0,21).

In einer 52-wöchigen klinischen Studie führte die Hinzufügung von Insulin detemir zu Liraglutid 1,8 mg und Metformin bei Patienten, die ihre Blutzuckerziele mit Liraglutid und Metformin allein nicht erreichten, zu einer HbA1c-Senkung von 0,54 % gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 0,20 % in der Kontrollgruppe mit Liraglutid 1,8 mg und Metformin. Die Gewichtsabnahme war anhaltend. Es kam zu einem geringen Anstieg der Rate kleinerer Hypoglykämie-Episoden (0,23 gegenüber 0,03 Ereignissen pro Patientenjahr).

In der LEADER-Studie (siehe Unterabschnitt „Kardiovaskuläre Bewertung“) erhielten 873 Patienten bei Studienbeginn und mindestens während der folgenden 26 Wochen eine Vormischung von Insulin (mit oder ohne OAD(s)). Der mittlere HbA1c-Wert bei Studienbeginn lag für Liraglutid und Placebo bei 8,7 %. In Woche 26 betrug die geschätzte mittlere Veränderung des HbA1c-Wertes -1,4 % für Liraglutid und -0,5 % für Placebo, mit einem geschätzten Behandlungsunterschied von -0,9 (95 % CI). Das Sicherheitsprofil von Liraglutid in Kombination mit Vormischinsulin war insgesamt vergleichbar mit dem von Placebo in Kombination mit Vormischinsulin (siehe Abschnitt 4.8).

Verwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

In einer Doppelblindstudie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid 1.8 mg gegenüber Placebo als Zusatztherapie zu Insulin und/oder OAD bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und mäßiger Nierenfunktionseinschränkung war Liraglutid der Placebobehandlung bei der Senkung des HbA1c nach 26 Wochen überlegen (-1,05 % gegenüber -0,38 %). Deutlich mehr Patienten erreichten unter Liraglutid einen HbA1c-Wert von unter 7 % als unter Placebo (52,8 % gegenüber 19,5 %). In beiden Gruppen wurde eine Abnahme des Körpergewichts beobachtet: -2,4 kg mit Liraglutid gegenüber -1,09 kg mit Placebo. Das Risiko von Hypoglykämie-Episoden war in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar. Das Sicherheitsprofil von Liraglutid entsprach im Allgemeinen dem in anderen Studien mit Liraglutid beobachteten Profil.

– Anteil der Patienten, die eine Senkung des HbA1c-Wertes erreichten

Liraglutid allein führte zu einem statistisch signifikant höheren Anteil von Patienten, die nach 52 Wochen einen HbA1c-Wert von ≤6,5 % erreichten, im Vergleich zu Patienten, die Glimepirid erhielten (37,6 % für 1,8 mg und 28,0 % für 1,2 mg im Vergleich zu 16,2 % für die Vergleichsgruppe).

Liraglutid in Kombination mit Metformin, Glimepirid, Metformin und Rosiglitazon oder SGLT2i ± Metformin führte zu einem statistisch signifikant höheren Anteil von Patienten, die nach 26 Wochen einen HbA1c-Wert ≤6,5 % erreichten, im Vergleich zu Patienten, die diese Wirkstoffe allein erhielten.

– Nüchtern-Plasmaglukose

Die Behandlung mit Liraglutid allein und in Kombination mit einem oder zwei oralen Antidiabetika führte zu einer Senkung der Nüchtern-Plasmaglukose von 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Diese Senkung wurde innerhalb der ersten zwei Behandlungswochen beobachtet.

– Postprandiale Glukose

Liraglutid reduzierte die postprandiale Glukose über alle drei täglichen Mahlzeiten um 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Betazellfunktion

Klinische Studien mit Liraglutid deuten auf eine verbesserte Betazellfunktion hin, die anhand von Messwerten wie dem Homöostase-Modell zur Bewertung der Betazellfunktion (HOMA-B) und dem Verhältnis von Proinsulin zu Insulin gemessen wird. Eine verbesserte Insulinsekretion in der ersten und zweiten Phase nach 52 Wochen Behandlung mit Liraglutid wurde bei einer Untergruppe von Patienten mit Typ-2-Diabetes (n=29) nachgewiesen.

– Körpergewicht

Die Behandlung mit Liraglutid in Kombination mit Metformin, Metformin und Glimepirid, Metformin und Rosiglitazon oder SGLT2i mit oder ohne Metformin war mit einer anhaltenden Gewichtsreduktion im Bereich von 0,86 kg bis 2,62 kg im Vergleich zu Placebo verbunden.

Eine größere Gewichtsreduktion wurde mit steigendem Body-Mass-Index (BMI) bei Studienbeginn beobachtet.

– Kardiovaskuläre Bewertung

Die Post-hoc-Analyse schwerwiegender schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) aus allen mittel- und langfristigen Studien der Phasen 2 und 3 (mit einer Dauer von 26 bis 100 Wochen), an denen 5.607 Patienten teilnahmen (3.651 erhielten Liraglutid), ergab keine Erhöhung des kardiovaskulären Risikos (Inzidenzverhältnis von 0.75 (95% CI 0,35; 1,63)) für Liraglutid im Vergleich zu allen Vergleichsmedikamenten.

Die Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER)-Studie war eine multizentrische, placebokontrollierte, klinische Doppelblindstudie. 9 340 Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder Liraglutid (4 668) oder Placebo (4 672) zugeteilt, beide zusätzlich zu den Standardbehandlungen für HbA1c und kardiovaskuläre (CV) Risikofaktoren. Der primäre Endpunkt bzw. der Vitalstatus bei Studienende war bei 99,7 % bzw. 99,6 % der auf Liraglutid bzw. Placebo randomisierten Teilnehmer verfügbar. Die Beobachtungsdauer betrug mindestens 3,5 Jahre und maximal 5 Jahre. Die Studienpopulation umfasste Patienten ≥65 Jahre (n=4.329) und ≥75 Jahre (n=836) sowie Patienten mit leichter (n=3.907), mittlerer (n=1.934) oder schwerer (n=224) Nierenschädigung. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren und der durchschnittliche BMI bei 32,5 kg/m². Die mittlere Diabetesdauer betrug 12,8 Jahre.

Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE): Herz-Kreislauf-Tod, nicht-tödlicher Herzinfarkt oder nicht-tödlicher Schlaganfall. Liraglutid war bei der Prävention von MACE gegenüber Placebo überlegen (Abbildung 1). Die geschätzte Hazard Ratio lag für alle drei MACE-Komponenten durchgängig unter 1.

Liraglutid reduzierte auch signifikant das Risiko einer erweiterten MACE (primäre MACE, instabile Angina pectoris, die zu einem Krankenhausaufenthalt, einer koronaren Revaskularisation oder einem Krankenhausaufenthalt aufgrund von Herzinsuffizienz führte) und anderer sekundärer Endpunkte (Abbildung 2).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Diagramm der Zeit bis zum ersten MACE – FAS-Population

Abbildung 2: Walddiagramm der Analysen einzelner kardiovaskulärer Ereignistypen – FAS-Population

Eine signifikante und anhaltende Senkung des HbA1c-Wertes vom Ausgangswert bis zum Monat 36 wurde mit Liraglutid im Vergleich zu Placebo beobachtet, zusätzlich zur Standardbehandlung (-1.16% vs. -0,77%; geschätzter Behandlungsunterschied -0,40% ). Die Notwendigkeit einer Intensivierung der Behandlung mit Insulin wurde mit Liraglutid im Vergleich zu Placebo bei Insulin-naiven Patienten bei Studienbeginn um 48 % reduziert (HR 0,52 ).

– Blutdruck und Herzfrequenz

Über die Dauer der Phase-3a-Studien senkte Liraglutid den systolischen Blutdruck im Durchschnitt um 2.3 bis 6,7 mmHg gegenüber dem Ausgangswert, und im Vergleich zur aktiven Vergleichspräparat betrug die Senkung 1,9 bis 4,5 mmHg.

Ein mittlerer Anstieg der Herzfrequenz gegenüber dem Ausgangswert von 2 bis 3 Schlägen pro Minute wurde mit Liraglutid in klinischen Langzeitstudien einschließlich LEADER beobachtet. In der LEADER-Studie wurden keine langfristigen klinischen Auswirkungen einer erhöhten Herzfrequenz auf das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse beobachtet.

– Mikrovaskuläre Bewertung

In der LEADER-Studie umfassten mikrovaskuläre Ereignisse Nephropathie- und Retinopathie-Ergebnisse. Die Analyse der Zeit bis zum ersten mikrovaskulären Ereignis ergab für Liraglutid im Vergleich zu Placebo eine HR von 0,84. Die HR für Liraglutid im Vergleich zu Placebo betrug 0,78 für die Zeit bis zum ersten Nephropathie-Ereignis und 1,15 für die Zeit bis zum ersten Retinopathie-Ereignis.

– Immunogenität

In Übereinstimmung mit den potenziell immunogenen Eigenschaften von Arzneimitteln, die Proteine oder Peptide enthalten, können Patienten nach der Behandlung mit Liraglutid Anti-Liraglutid-Antikörper entwickeln. Im Durchschnitt entwickelten 8,6 % der Patienten Antikörper. Die Bildung von Antikörpern wurde nicht mit einer verminderten Wirksamkeit von Liraglutid in Verbindung gebracht.

Pädiatrische Population

In einer Doppelblindstudie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Victoza 1,8 mg gegenüber Placebo als Zusatztherapie zu Metformin ± Insulin bei Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit Typ-2-Diabetes verglichen wurde, war Victoza der Placebobehandlung bei der Senkung des HbA1c nach 26 Wochen überlegen (-1,06, ). Der Behandlungsunterschied beim HbA1c-Wert betrug nach einer weiteren 26-wöchigen Open-Label-Verlängerung 1,3 %, was die nachhaltige glykämische Kontrolle mit Victoza bestätigt.

Das Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von Victoza war mit demjenigen vergleichbar, das bei der mit Victoza behandelten erwachsenen Bevölkerung beobachtet wurde. Aufgrund einer angemessenen Blutzuckerkontrolle oder Verträglichkeit blieben 30 % der Studienteilnehmer bei einer Dosis von 0,6 mg, 17 % stiegen auf eine Dosis von 1,2 mg und 53 % auf eine Dosis von 1,8 mg.

Andere klinische Daten

In einer offenen Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid (1,2 mg und 1,8 mg) und Sitagliptin (ein DPP-4-Hemmer, 100 mg) bei Patienten, die unter einer Metformin-Therapie unzureichend eingestellt waren (mittlerer HbA1c-Wert 8.In beiden Dosierungen war Liraglutid der Behandlung mit Sitagliptin bei der Senkung des HbA1c nach 26 Wochen statistisch überlegen (-1,24%, -1,50% vs. -0,90%, p<0,0001). Bei den mit Liraglutid behandelten Patienten kam es zu einer signifikanten Abnahme des Körpergewichts im Vergleich zu den mit Sitagliptin behandelten Patienten (-2,9 kg und -3,4 kg vs. -1,0 kg, p<0,0001). Bei einem größeren Anteil der mit Liraglutid behandelten Patienten trat vorübergehende Übelkeit auf als bei den mit Sitagliptin behandelten Patienten (20,8 % und 27,1 % bei Liraglutid gegenüber 4,6 % bei Sitagliptin). Die nach 26-wöchiger Behandlung mit Liraglutid (1,2 mg und 1,8 mg) beobachtete Senkung des HbA1c-Wertes und die Überlegenheit gegenüber Sitagliptin blieben auch nach 52-wöchiger Behandlung erhalten (-1,29% und -1,51% gegenüber -0,88%, p<0,0001). Die Umstellung der Patienten von Sitagliptin auf Liraglutid nach 52 Behandlungswochen führte zu einer zusätzlichen und statistisch signifikanten Senkung des HbA1c-Wertes (-0,24% und -0,45%, 95% CI: -0,41 bis -0,07 und -0,67 bis -0,23) in Woche 78, aber eine formale Kontrollgruppe war nicht verfügbar.

In einer offenen Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid 1.8 mg einmal täglich und Exenatid 10 mcg zweimal täglich bei Patienten mit unzureichender Metformin- und/oder Sulfonylharnstofftherapie (mittlerer HbA1c-Wert 8,3 %) war Liraglutid der Exenatid-Behandlung bei der Senkung des HbA1c-Wertes nach 26 Wochen statistisch überlegen (-1,12 % gegenüber -0,79 %; geschätzter Behandlungsunterschied: -0,33; 95% CI: -0,47 bis -0,18). Mit Liraglutid erreichten signifikant mehr Patienten einen HbA1c-Wert von unter 7 % als mit Exenatid (54,2 % gegenüber 43,4 %, p=0,0015). Beide Behandlungen führten zu einer mittleren Gewichtsabnahme von etwa 3 kg. Die Umstellung der Patienten von Exenatid auf Liraglutid nach 26 Behandlungswochen führte zu einer zusätzlichen und statistisch signifikanten Senkung des HbA1c-Wertes (-0,32 %, 95 % KI: -0,41 bis -0,24) in Woche 40, aber eine formale Kontrollgruppe war nicht verfügbar. Während der 26 Wochen traten bei 235 Patienten (5,1 %) unter Liraglutid 12 schwerwiegende Ereignisse auf, während es bei 232 Patienten (2,6 %) unter Exenatide 6 schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gab. Es gab kein einheitliches Muster in Bezug auf die Systemorganklasse der Ereignisse.

In einer offenen Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit von Liraglutid 1,8 mg mit Lixisenatid 20 mcg bei 404 Patienten, die eine unzureichende Metformintherapie erhielten (mittlerer HbA1c-Wert 8,4 %), war Liraglutid Lixisenatid bei der Senkung des HbA1c-Werts nach 26 Behandlungswochen überlegen (-1,83 % gegenüber -1,21 %, p<0,0001). Mit Liraglutid erreichten signifikant mehr Patienten einen HbA1c-Wert von unter 7 % als mit Lixisenatid (74,2 % gegenüber 45,5 %, p<0,0001) sowie einen HbA1c-Wert von unter oder gleich 6,5 % (54,6 % gegenüber 26,2 %, p<0,0001). In beiden Behandlungsgruppen wurde ein Gewichtsverlust beobachtet (-4,3 kg mit Liraglutid und -3,7 kg mit Lixisenatid). Gastrointestinale Nebenwirkungen wurden unter Liraglutid häufiger berichtet (43,6 % gegenüber 37,1 %).