Abstract
Ein 18 Monate alter Junge stellte sich mit Bauchschmerzen, Erbrechen, Durchfall und Appetitlosigkeit seit 6 Tagen vor. Er erhielt seit etwa drei Monaten einmal täglich ein Multivitaminpräparat, das 50.000 IE Vitamin D und 10.000 IE Vitamin A für eine breite vordere Fontanelle enthielt. Er stellte sich mit Hyperkalzämie, niedrigen Parathormonwerten (PTH) und sehr hohen 25-Hydroxyvitamin-D-Werten (25-OHD) im Serum vor. Im Nieren-Ultraschall wurde eine Nephrokalzinose festgestellt. Er wies keine Anzeichen oder Symptome einer Vitamin-A-Intoxikation auf. Der Patient wurde erfolgreich mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr, Furosemid und Prednisolon behandelt. Mit der Behandlung kehrte das Serumkalzium rasch in den Normalbereich zurück, und die Serum-25-OHD-Werte sanken schrittweise. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Diagnose einer Vitamin-D-Mangel-Rachitis ohne Überprüfung des 25-OHD-Spiegels zu einer überflüssigen Behandlung führen kann, die zu einer Vitamin-D-Intoxikation (VDI) führt.
1. Einleitung
Die Vitamin-D-Intoxikation (VDI) ist ein seltenes Ereignis, das in der Regel als Folge einer unsachgemäßen Anwendung von pharmazeutischen Vitamin-D-Präparaten auftritt und zu einer lebensbedrohlichen Hyperkalzämie führen kann. Eine Hypervitaminose A wurde bei Kindern beobachtet und kann zu erhöhtem Hirndruck und schwerwiegenden Folgeerscheinungen führen. Das Erkennen einer Vitaminintoxikation kann schwierig sein, da die anfänglichen Symptome der Toxizität unspezifisch sind und von vielen Faktoren abhängen (z. B. von der eingenommenen Dosis und von Begleiterkrankungen). Kliniker sollten sich dieser Entität bewusst sein und die Anamnese bezüglich der Verwendung, Marke und Dosierung von rezeptfreien Nahrungsergänzungsmitteln erheben, um eine rechtzeitige Diagnose zu stellen und eine Behandlung einzuleiten.
2. Fallbericht
Ein 18 Monate alter Junge ohne vorherige gesundheitliche Probleme stellte sich mit Bauchschmerzen, Erbrechen und Appetitlosigkeit seit 6 Tagen vor. Die Anamnese ergab, dass er von seinem Kinderarzt wegen einer breiten vorderen Fontanelle seit etwa drei Monaten einmal täglich ein Multivitaminpräparat (50.000 Internationale Einheiten (IE) Vitamin D und 10.000 IE Vitamin A) erhalten hatte. Die körperliche Untersuchung bei der Aufnahme ergab lediglich Unruhe. Die Vitalzeichen waren normal. Der Serum-Calciumspiegel lag bei 11,5 mg/dL (normal 8-10,4), der Phosphorspiegel bei 4,3 mg/dL (normal 4,5-5,5), die alkalische Phosphatase (ALP) bei 91 IE (normal 60-321), das Kreatinin bei 0,5 mg/dL, der 25-Hydroxyl-Vitamin-D-Spiegel (25-OHD) bei 2271 ng/mL (normal 30-100) und das Parathormon (PTH) bei <3 pg/mL (normal 4,6-58,1). Das Kalzium-Kreatinin-Verhältnis im Urin betrug 1,1 mg/mg (normal <0,21). Der Patient wurde mit einer intravenösen Flüssigkeitszufuhr von 150 ml/Kg/Tag und Furosemid in einer Dosierung von 2 mg/kg/Tag sowie einer kalzium- und phosphorarmen Diät behandelt. Die Nierensonographie zeigte eine medulläre Nephrokalzinose mit symmetrischer beidseitiger Beteiligung (Abbildung 1); daher wurde das Behandlungsschema um Prednisolon 1 mg/kg/Tag erweitert. Das EKG, der Hörtest und die augenärztliche Untersuchung waren alle normal, insbesondere gab es kein „Papillenödem“. Unter dieser Therapie sank der Gesamtkalziumspiegel rasch, und wir beobachteten eine deutliche Verbesserung des klinischen Zustands. Bei seiner Entlassung war sein 25-OHD-Spiegel immer noch auf 630 ng/ml erhöht und seine Kalziumkonzentration betrug 9,5 mg/dL. Bei der Nachuntersuchung nach einem Monat war der Patient normokalzämisch mit normaler Kalziumausscheidung im Urin, und der 25-OHD-Spiegel lag bei 150 ng/ml. Die Patientin wird auf Nephrokalzinose untersucht.
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3. Diskussion
Die Vitamin-D-Intoxikation (VDI) entwickelt sich in der Regel aufgrund einer hohen Vitamin-D-Dosis, die von Gesundheitsdienstleistern verabreicht wird, bevor eine eindeutige Diagnose einer Vitamin-D-Insuffizienz oder Rachitis gestellt wird. Eine weitere Ursache für eine Vergiftung ist die unsachgemäße Verabreichung hoher Vitamin-D-Dosen an Säuglinge durch die Familien bei Beschwerden wie verzögertes Zahnen, „spätes Laufen“ und „Knick-Sack-Gang“. Nach Angaben der American Academy of Pediatrics gelten Serum-Vitamin-D-Werte über 100 ng/ml als Hypervitaminose D, während Werte über 150 ng/ml mit VDI in Verbindung gebracht werden. Es gibt keinen Konsens über die Dosis von oralem Vitamin D, die zu einer Intoxikation führt; bei VDI muss die individuelle Variabilität berücksichtigt werden. Im Jahr 2011 schätzte das American Medical Institute die tolerierbaren Obergrenzen für Vitamin D auf 1000 IE/Tag für das Alter von 0-1 Jahren, 2500 IE/Tag für das Alter von 1-3 Jahren, 3000 IE/Tag für das Alter von 3-8 Jahren und 4000 IE/Tag für das Alter von 9 Jahren und darüber. Bei unseren Patienten wurde also mit 50.000 IE/Tag das Toxizitätsniveau von Vitamin D um etwa das 20-fache überschritten. Kinder mit VDI zeigen Symptome einer Hyperkalzämie wie Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Erbrechen, Verstopfung, Polyurie und Polydipsie und in schweren Fällen eine lebensbedrohliche Dehydrierung. Da Vitamin D lipophil ist und im Fettgewebe gespeichert wird, können die Auswirkungen der Toxizität trotz des Wegfalls der exogenen Vitamin-D-Quelle monatelang anhalten.
Bei Patienten mit VDI liegen in der Regel Hyperkalzämie, normale oder hohe Phosphorwerte im Serum, normale oder niedrige ALP-Werte, hohe 25-OHD-Werte, niedrige PTH-Werte im Serum und ein hohes Kalzium/Kreatinin-Verhältnis im Urin vor. Langfristige Hypercalciurie führt typischerweise zu Kalziumeinlagerungen in der epithelialen Basalmembran und den Tubuluszellen in der Henle-Schleife sowie zu Verkalkungen an der kortikomedullären Verbindung. Die medulläre Nephrokalzinose lässt sich im Ultraschall besser erkennen als in Röntgen- oder Computertomographie-Aufnahmen. Nephrokalzinose ist ein häufiger Befund bei verschiedenen pathologischen Zuständen, die durch Hyperkalziurie und/oder Hyperkalzämie gekennzeichnet sind, und nur in 10 % der Fälle ist sie mit VDI verbunden. Die Behandlung von VDI umfasst die sofortige Beseitigung der exogenen Quelle, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, Schleifendiuretika, kalziumarme Diät und manchmal Glukokortikoide. Die erste Therapieform der Hyperkalzämie ist die intravenöse Flüssigkeitszufuhr mit normaler Kochsalzlösung, um die glomeruläre Filtrationsrate und die Kalziumausscheidung zu erhöhen. Sie kann mit spezifischen Diuretika kombiniert werden, die die Kalziumausscheidung erhöhen, wie z. B. Schleifendiuretika. Wenn die symptomatische Hyperkalzämie trotz Flüssigkeitszufuhr und Diuretika fortbesteht, können Glukokortikoide und Calcitonin eingesetzt werden. Glukokortikoide unterdrücken die Aktivität von Calcitriol und verringern die Produktion und Aktivität von 1,25(OH)D2 sowie die intestinale Kalziumresorption. Calcitonin hemmt die Knochenresorption und blockiert die Freisetzung von Calcium und Phosphonaten in das Serum. Die Knochenresorption ist bei VDI erhöht, und daher kann eine antiresorptive Therapie mit Bisphosphonaten wie Pamidronat und Alendronat den Serumkalziumspiegel bei Kindern und Erwachsenen erfolgreich senken. Sie werden bei maligner Hyperkalzämie und metastasierender Knochenerkrankung sowie bei Osteogenesis imperfecta eingesetzt. Die intravenöse Verabreichung von Bisphosphonaten hat sich bei der Behandlung von VDI als wirksam erwiesen. Allerdings birgt die intravenöse Bisphosphonattherapie ein zusätzliches Risiko der Chelatbildung im Gefäßbett und kann mit schwereren Nebenwirkungen verbunden sein. Im Jahr 2003 wurde orales Alendronat erstmals bei einem Säugling zur Behandlung einer Hyperkalzämie im Zusammenhang mit VDI eingesetzt. Nach diesem Bericht erschienen einige Fallberichte, die den erfolgreichen Einsatz von Alendronat bei VDI belegen.
Der in diesem Bericht beschriebene Patient erhielt fälschlicherweise nicht nur 50.000 IE/Tag Vitamin D, sondern auch 10.000 IE/Tag Vitamin A, so dass auch ein hohes Risiko einer Vitamin-A-Intoxikation bestand. Eine Vitamin-A-Vergiftung äußert sich durch trockene, schuppige Haut mit Abschuppung und Rissbildung an den Lippen. Weitere Symptome sind Kopfschmerzen, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, verschwommenes Sehen, Pseudotumor cerebri, Myalgien und Arthralgien. Die empfohlene Tagesdosis an Vitamin A liegt zwischen 100 und 5000 IE. Chronische Toxizität entsteht durch die Aufnahme hoher Mengen an vorgebildetem Vitamin A über Monate oder Jahre, aber es gibt eine große interindividuelle Variabilität bei der geringsten Aufnahme, die erforderlich ist, um Toxizität auszulösen. Bei Kindern entwickelt sich die Hypervitaminose jedoch schnell und klingt in der Regel rasch wieder ab.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass dieser Fall uns dazu veranlasst hat, zu betonen, dass es in Übereinstimmung mit der internationalen Leitlinie wichtig ist, bei einer Therapie mit Vitamin D zuvor den Vitamin-D-Spiegel im Blut zu bestimmen und eine höhere Supplementierungsdosis ohne Überwachung zu vermeiden.
Aufgrund des Toxizitätsrisikos sollte ein konservativer Ansatz für die Therapie des Vitamin-D-Mangels bei Säuglingen und Kleinkindern in Betracht gezogen werden. Andererseits sollten die Eltern aller Säuglinge gefragt werden, ob sie Nahrungsergänzungsmittel oder orale Präparate einnehmen, und während der Nahrungsergänzung kann eine regelmäßige Befragung erforderlich sein, um eine übermäßige Aufnahme zu vermeiden. Außerdem möchten wir betonen, dass Multivitaminpräparate nicht für die Vitamin-D-Behandlung verwendet werden sollten, da die Möglichkeit einer Mehrfachvitaminvergiftung besteht, und dass Patienten, die unnötigerweise mit einer Vitaminsupplementierung behandelt werden, auf den Befund einer Hypervitaminose untersucht werden müssen.
Konkurrierende Interessen
Die Autoren erklären, dass es keine Interessenkonflikte und keine finanzielle Unterstützung gibt.
Beiträge der Autoren
Valentina Talarico, Rossella Galiano und Giuseppe Raiola haben die Patienten nachbeobachtet und zur Konzeption und Abfassung dieser Arbeit beigetragen; Massimo Barreca und Maria Concetta Galati haben die Arbeit kritisch überprüft und den gesamten Studienprozess überwacht. Giuseppe Raiola hat die endgültige Genehmigung für die zu veröffentlichende Fassung erteilt. Jeder Autor sollte in ausreichendem Maße an der Arbeit beteiligt gewesen sein, um die öffentliche Verantwortung für entsprechende Teile des Inhalts zu übernehmen. Alle Autoren haben die endgültige Fassung der Arbeit gelesen und genehmigt.