Febuxosztát
A visszatérő kalciumkövekben szenvedő betegek körülbelül egyharmadánál a vizeletürítés egyik kockázati tényezője a hiperurikozúria (2). A kísérleti oldatok urátkoncentrációjának növelése hatékonyan felére csökkenti a kalcium-oxalát kristályosodásának előidézéséhez szükséges oxalát mennyiségét, és növeli a lerakódott részecskék méretét (3). Ennek az összefüggésnek a patofiziológiáját a húgysavnak a kalcium-oxalát “kisózására” való képességének tulajdonítják. A kisózás egyszerűen egy elektrolit, jelen esetben a húgysav azon képessége, hogy csökkenti egy nem elektrolit, jelen esetben a kalcium-oxalát oldhatóságát (4). E definíció alkalmazásában a nemelektrolitok és az elektrolitok olyan sók, amelyeknek alacsony, illetve magas az oldhatóságuk.
Ez a jelenség különbözik az epitaktikától, amikor egy kristály egy másikon alakul ki. (Bár a nátrium-urát in vitro a kalcium-oxalát kristályosodásához vezethet, ilyen hatást nem mutattak ki emberi vizeletben, és ma már jelentéktelennek tartják a hiperurikozúria kalcium-kőbetegséget elősegítő képességének magyarázatában.)
Noha ezek az in vitro adatok és jelenségek érdekesek, az epidemiológiai adatok, amelyek azt bizonyítják, hogy a hiperurikozúria a kalciumkövek fontos kockázati tényezője, kevésbé meggyőzőek, az eredmények és következtetések változóak. Legutóbb három jól jellemzett, prospektíven követett résztvevőkből álló kohorszot vizsgáltak a 24 órás húgysav-kiválasztás mint a vesekő kialakulásának kockázata szempontjából (5). 3350 férfi és nő esetében, akik közül 2237-nek volt nefrolithiasis a kórtörténetében, a vizelettel bevitt húgysav férfiaknál szignifikánsan fordított összefüggést mutatott a kőképződéssel, fiatalabb nőknél marginális fordított összefüggést a kockázattal, idősebb nőknél pedig nem mutatott összefüggést.
Az irodalomban számos kisebb és nem megfelelően kontrollált vizsgálat utal arra, hogy a húgysavkiválasztás csökkentése csökkentheti a kalciumkő kiújulását, de csak egyetlen megfelelő randomizált, kontrollált vizsgálat bizonyította ezt a hatást (6). A hipotézis az volt, hogy az allopurinol, a xantin-oxidáz (újabban xantin-dehidrogenáz vagy xantin-oxidoreduktáz néven is ismert) gátlója csökkenti a kiújuló kalcium-oxalátkövek arányát a hiperurikozuriás (férfiaknál >800 mg/d, nőknél >750 mg/d) és normokalciuriás (férfiaknál <300 mg/d, nőknél <250 mg/d) betegeknél. A betegek véletlenszerűen kaptak napi háromszor 100 mg allopurinolt vagy placebót. A kiújuló kövek kimenetelét vagy a kőpasszázs rögzítésével, vagy az éves időközönként készített sima röntgenfelvételek és a kiindulási film összehasonlításával határozták meg. Az allopurinol >400 mg/nap értékkel csökkentette a húgysavkiválasztást, míg a placebocsoportban változó, 0-100 mg/nap értékű csökkenés volt tapasztalható. Bár mindkét csoportban csökkent a kőesemények száma, a placebót kapó 18, az allopurinolt kapó kilenc betegnél új kövek jelentek meg, és az allopurinolcsoportban szignifikánsan hosszabb idő telt el a kiújulásig.
Ez a vizsgálat az epidemiológiai adatok heterogenitásának összefüggésében áll, amelyek nem bizonyítják határozottan, hogy a hyperuricosuria a kalciumkövek kockázati tényezője. Ezért felvetették, hogy az allopurinol kalciumkő előfordulására gyakorolt hatása valójában nem a húgysavtermelést csökkentő képességével függ össze (5,7). Hatásai közé tartozhatnak a xantin-oxidáz gátlásának egyéb hatásai is, mivel az enzimet összefüggésbe hozták az oxidatív stresszel és a szabad gyökök termelésével (8). Hogy a xantin-oxidáznak és gátlásának ezek a pleiotróp hatásai hogyan kapcsolódnak a kőképződéshez, továbbra is spekulatív és bizonyítatlan.
Egy érdekes kérdés, hogy a xantin-oxidáz gátlása a húgysavkiválasztás csökkentése érdekében csak a normokalciuriás kalciumkőképzőkben hatékony-e, a hiperkalciuriás betegeknél nem. Az irodalom áttekintése a bizonyítékok szűkösségét mutatja. Egy gyakran idézett cikkben, egy nem randomizált vizsgálatban 31 beteget kezeltek allopurinollal, és 43 beteg szolgált kezeletlen kontrollként visszatérő kalciumkövek miatt (9). Összességében az allopurinollal kezelt betegeknél a kiújulási arány 49% volt (31-ből 15), míg a kontrollbetegeknél, akiket nem kezeltek allopurinollal, a kiújulási arány 40% volt (43-ból 17). Más szóval az allopurinolnak nem volt hatása az összevont csoportra. Hat hyperuricosuriás és hypercalciuriás betegből ötnél fordult elő kő kiújulása 2 év múlva, míg a hyperuricosuriás és normocalciuriás betegek közül nyolcból csak kettőnél; a húgysav-kiválasztástól függetlenül a hypercalciuriás betegeknél 64%-os volt a kiújulási arány, míg a normocalciuriás betegeknél 40%-os. Ez a kicsi, nem randomizált, kisebb alcsoportokat tartalmazó vizsgálat nem szolgálhat megfelelő alapként arra a következtetésre, hogy a húgysavcsökkentő terápia nem hatékony hypercalciuria jelenlétében. Ettinger (7) az allopurinol kalciumkövek hatékonyságának áttekintésében 15 olyan cikket táblázatba foglalt, amelyek vagy szelektíven, azaz a hypercalciuria kizárásával írták fel a gyógyszert, vagy nem. A tanulmányok többnyire kicsik és nem randomizáltak. A következőket állapította meg: “A kezelést nem értékelték szisztematikusan a hyperuricosuria és hypercalciuria kombinációjában (is) szenvedő betegek esetében. A szelektív kezelés iskolája a tiazidot és az allopurinolt javasolná”. Ez a kombináció azonban vélhetően az allopurinol túlérzékenység nagyobb arányához vezet, talán az oxipurinol metabolit fokozott reabszorpciója révén (10). Számos ilyen eset fordult elő, amikor allopurinolt adtak a tiazidhasználat következtében kialakuló tünetmentes hiperurikémia kezelésére.
A febuxosztát egy újabb xantin-oxidáz gátló, és az allopurinollal ellentétben nem purinanalóg. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal 2009-ben engedélyezte a köszvényes betegek hiperurikaemiájának hosszú távú kezelésére. Hatékonysága a szérum húgysavkoncentráció és a húgysavkiválasztás csökkentésében jobb lehet, mint az allopurinolé, bár a kettőt nem vizsgálták megfelelően egymás ellen, mivel az allopurinolt az Egyesült Államokban végzett vizsgálatokban nem titrálták 300 mg/nap fölé (11-13). Míg az allopurinol kiválasztása főként a vesén keresztül történik, a febuxosztát nagyrészt a májban metabolizálódik. Ezért különösen hasznos lehet az urát csökkentésére krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél, amely kategória nem feltétlenül releváns a kőbetegség szempontjából. A vizsgálatok arra a következtetésre jutottak, hogy a 80 mg-os adag nem igényel módosítást csökkent GFR-rel rendelkező betegeknél, bár a <30 ml/perc per 1,73 m2 becsült GFR-rel rendelkező betegeknél korlátozottak az adatok (14,15). A febuxosztátot jelenleg főként allopurinolallergiában vagy túlérzékenységben szenvedő betegeknél és olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél az allopurinollal nem sikerült elérni a szérum húgysavcélértékeket (13). Köszvény és hyperurikémia miatt kezelt kőbetegeknél az allopurinol-intoleráns betegeknél előnyösebb lehet az urikozurikus szerekkel szemben.
Azzal a lehetőséggel, hogy a gyógyszer ugyanolyan hatásos lehet, mint az allopurinol, vagy jobb, mint az allopurinol, segítettem a Takedának egy vizsgálat megtervezésében, hogy tesztelje azt a hipotézist, hogy a febuxosztát az allopurinolhoz hasonlóan csökkentheti a hyperurikozuriát és a visszatérő kalciumköveket. A vizsgálatba számos vesekőmegelőző programban és urológiai rendelőben végezték el a jelentkezőket az Egyesült Államokban. A vizsgálat címe: “Febuxostat Versus Allopurinol vagy placebo hyperuricosuria és kalcium-oxalát kövek esetén” (ClinicalTrials.gov azonosító NCT01077284). Az előzetes terv lényegében az Ettinger és munkatársai (6) allopurinolos vizsgálatának megismétlésére irányul. Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében már volt kalciumkő és legalább egy 3 mm-es kő van a helyén, valamint hyperuricosuria (>700 mg/d) és normocalciuria (<4 mg/kg) áll fenn, véletlenszerűen három csoport egyikébe osztják be: febuxostat 80 mg/d, allopurinol 200 vagy 300 mg/d (a GFR-től függően), vagy placebo. A hiperurikaemia nem szükséges. A végeredmény a húgysav-kiválasztás és a kövek értékelése a komputertomográfián 6 hónap múlva. Bár ez az időtartam valószínűleg túl rövid ahhoz, hogy változást lehessen kimutatni a kövek kimenetelében, a húgysav-kiválasztás eredményei alapul szolgálhatnak egy esetleges hosszabb vizsgálathoz, amely elegendő lehet Ettinger eredményeinek megismétléséhez (6). A vizsgálat adatokat fog generálni arról, hogy a febuxosztátnak ez a dózisa milyen mértékben csökkenti az urikozuriát.
Egy lehetséges hosszabb, 3. fázisú vizsgálatban, amelynek elsődleges kimenetele a komputertomográfiával meghatározott kőterhelés lenne, a febuxosztátot össze lehetne hasonlítani az allopurinollal. Mivel az allopurinol generikus gyógyszerként kapható, jelentősen olcsóbb. A febuxosztát hatásosabb lehet, ha a szérum húgysavszint nagyobb mértékű csökkenése alacsonyabb vizelethúgysavval korrelál (11,12), és ha ez viszont kisebb kőbetegség-aktivitással korrelál. Míg az allopurinol 2%-os kiütésekkel és ritka, életveszélyes túlérzékenységi reakciókkal jár (10), addig a febuxostathoz eddig úgy tűnik, hogy kevesebb túlérzékenységi eseményt társítanak, mindössze kettőt jelentettek a Takeda számára az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal Medwatch-ján keresztül (Patricia Macdonald, RN, személyes közlés). A májfunkciós rendellenességek valamivel nagyobb arányban fordulnak elő, mint a placebóval kezelt betegeknél. A febuxosztát egyéb potenciális előnye, amelynek klinikai jelentősége eddig nem bizonyított, hogy az allopurinollal ellentétben gátolja a xantin-oxidáz oxidált és redukált formáját is, és kevésbé hat a purin- és pirimidin-anyagcserében részt vevő egyéb enzimekre. Érdemes lehet a vizeletszint-csökkentő terápiát tiazidokkal vagy azok nélkül is kipróbálni hypercalciuriás és hyperuricosuriás betegeknél. Mind az allopurinol, mind a febuxosztát sok betegnél jobban tolerálható, mint a tiazidok (16), és további kardiovaszkuláris előnyökkel járhat, amelyek vagy a húgysav csökkentésével, vagy a xantin-oxidáz gátlásával kapcsolatosak (17). Az allopurinol szélesebb körű alkalmazásának korlátozása a hiperkalciuriában való állítólagos hatástalanság és a tiazidokkal való együttes alkalmazás esetén fennálló túlérzékenységi kockázat miatt nyitva hagyja a lehetőséget a febuxosztáttal végzett vizsgálatok sorára.