Febuxostat

Circa un terzo dei pazienti con calcoli di calcio ricorrenti hanno l’iperuricosuria come uno dei loro fattori di rischio urinari (2). L’aumento della concentrazione di urato nelle soluzioni sperimentali dimezza efficacemente la quantità di ossalato necessaria per provocare la cristallizzazione dell’ossalato di calcio e aumenta la dimensione delle particelle depositate (3). La fisiopatologia di questo rapporto è stata attribuita alla capacità dell’acido urico di “salare” l’ossalato di calcio. La salatura è semplicemente la capacità di un elettrolita, in questo caso l’acido urico, di ridurre la solubilità di un non elettrolita, in questo caso l’ossalato di calcio (4). Ai fini di questa definizione, i non elettroliti e gli elettroliti sono sali che hanno rispettivamente bassa e alta solubilità.

Questo fenomeno è distinto dall’epitassia, per cui un cristallo si forma su un altro. (Anche se l’urato di sodio può portare alla cristallizzazione dell’ossalato di calcio in vitro, un tale effetto non è stato dimostrato che si verifichi nell’urina umana ed è ora considerato poco importante per spiegare la capacità dell’iperuricosuria di promuovere la calcolosi del calcio.)

Anche se questi dati e fenomeni in vitro sono interessanti, i dati epidemiologici che dimostrano che l’iperuricosuria è un importante fattore di rischio per i calcoli di calcio sono meno convincenti con risultati e conclusioni variabili. Più recentemente, tre coorti ben caratterizzate di partecipanti seguiti prospetticamente sono state studiate per quanto riguarda l’escrezione di acido urico nelle 24 ore come rischio per la formazione di calcoli renali (5). In 3350 uomini e donne, 2237 dei quali avevano una storia di nefrolitiasi, l’acido urico urinario aveva una significativa associazione inversa con la formazione di calcoli negli uomini, una marginale associazione inversa con il rischio nelle donne più giovani, e nessuna associazione nelle donne più anziane.

Con molti studi piccoli e inadeguatamente controllati in letteratura che suggeriscono che la riduzione dell’escrezione di acido urico potrebbe ridurre la ricorrenza dei calcoli, solo un adeguato studio randomizzato e controllato ha dimostrato questo effetto (6). L’ipotesi era che l’allopurinolo, un inibitore della xantina ossidasi (noto recentemente anche come xantina deidrogenasi o xantina ossidoreduttasi) avrebbe diminuito il tasso di calcoli ricorrenti di ossalato di calcio in pazienti con iperuricosuria (>800 mg/d negli uomini, >750 mg/d nelle donne) e normocalciuria (<300 mg/d negli uomini, <250 mg/d nelle donne). I pazienti sono stati assegnati in modo casuale ad allopurinolo 100 mg tre volte al giorno o a placebo. I risultati dei calcoli ricorrenti sono stati determinati dalla registrazione del passaggio dei calcoli o dal confronto delle radiografie semplici prese a intervalli annuali con la pellicola di base. L’allopurinolo ha ridotto l’escrezione di acido urico di >400 mg/d, mentre il gruppo placebo ha avuto una riduzione variabile da 0 a 100 mg/d. Anche se entrambi i gruppi hanno avuto una riduzione degli eventi di calcoli, nuovi calcoli si sono verificati in 18 pazienti che hanno ricevuto il placebo e nove che hanno ricevuto l’allopurinolo, e il gruppo allopurinolo ha avuto un tempo significativamente più lungo prima della ricorrenza.

Questo studio esiste nel contesto dell’eterogeneità dei dati epidemiologici che non riescono a dimostrare fortemente che l’iperuricosuria è un fattore di rischio per i calcoli di calcio. È stato quindi suggerito che l’effetto dell’allopurinolo sull’incidenza dei calcoli di calcio non è in realtà legato alla sua capacità di abbassare la produzione di acido urico (5,7). I suoi effetti potrebbero includere altri effetti dell’inibizione della xantina ossidasi, poiché l’enzima è stato collegato allo stress ossidativo e alla produzione di radicali liberi (8). Come questi effetti pleiotropici della xantina ossidasi e la sua inibizione siano legati alla formazione di calcoli rimangono speculativi e non dimostrati.

Una domanda interessante è se l’inibizione della xantina ossidasi per ridurre l’escrezione di acido urico sia efficace solo nei calcolatori di calcio con normocalciuria e non nei pazienti con ipercalciuria. L’esame di questa letteratura dimostra una scarsità di prove. In un articolo frequentemente citato, uno studio non randomizzato, 31 pazienti sono stati trattati con allopurinolo, e 43 pazienti sono serviti come controlli non trattati per calcoli di calcio ricorrenti (9). Nel complesso, i pazienti trattati con allopurinolo avevano un tasso di recidiva del 49% (15 su 31), mentre i pazienti di controllo, non trattati con allopurinolo, avevano un tasso di recidiva del 40% (17 su 43). In altre parole, l’allopurinolo non ha avuto alcun effetto sul gruppo aggregato. Cinque su sei con iperuricosuria e ipercalciuria hanno avuto un episodio di recidiva di calcoli a 2 anni, mentre solo due su otto con iperuricosuria e normocalciuria sì; indipendentemente dall’escrezione di acido urico, i pazienti con ipercalciuria hanno avuto un tasso di recidiva del 64%, mentre i pazienti con normocalciuria hanno avuto un tasso di recidiva del 40%. Questo piccolo studio non randomizzato con sottogruppi più piccoli non può servire come base adeguata per concludere che la terapia di riduzione dell’urato non è efficace in presenza di ipercalciuria. In una revisione dell’efficacia dell’allopurinolo per i calcoli di calcio, Ettinger (7) ha elencato 15 articoli che hanno prescritto o meno il farmaco in modo selettivo, cioè escludendo l’ipercalciuria. Gli studi sono per lo più piccoli e non randomizzati. Ha concluso: “Il trattamento non è stato valutato sistematicamente per i pazienti (con) iperuricosuria combinata con ipercalciuria. La scuola del trattamento selettivo suggerirebbe tiazide e allopurinolo”. Tuttavia, si pensa che questa combinazione porti a un tasso più elevato di ipersensibilità all’allopurinolo, forse attraverso un aumento del riassorbimento del metabolita ossipurinolo (10). Molti di questi casi si sono verificati quando l’allopurinolo è stato dato per trattare l’iperuricemia asintomatica che si sviluppa dall’uso di tiazide.

Febuxostat è un più recente inibitore della xantina ossidasi e, a differenza di allopurinolo, non è un analogo della purina. Ha ricevuto l’approvazione della Food and Drug Administration nel 2009 per la gestione a lungo termine dell’iperuricemia nei pazienti con gotta. La sua efficacia nel ridurre la concentrazione di acido urico nel siero e l’escrezione urinaria di acido urico può essere superiore all’allopurinolo, anche se i due non sono stati adeguatamente testati testa a testa perché l’allopurinolo non è stato titolato oltre i 300 mg/d negli studi effettuati negli Stati Uniti (11-13). Mentre l’escrezione dell’allopurinolo avviene principalmente attraverso i reni, il febuxostat è ampiamente metabolizzato dal fegato. Può quindi essere particolarmente utile per l’abbassamento dell’urato nei pazienti con malattia renale cronica, una categoria che non è necessariamente rilevante per la calcolosi. Gli studi hanno concluso che il dosaggio di 80 mg non richiede aggiustamenti nei pazienti con GFR ridotto, anche se i dati per i pazienti con GFR stimato <30 ml/min per 1,73 m2 sono limitati (14,15). Febuxostat è attualmente utilizzato soprattutto nei pazienti con allergia o ipersensibilità all’allopurinolo e nei pazienti che non riescono a raggiungere gli obiettivi di acido urico nel siero con l’allopurinolo (13). Nei calcolatori in trattamento per la gotta e l’iperuricemia, potrebbe essere preferibile, nel paziente intollerante all’allopurinolo, agli agenti uricosurici.

Sulla base della possibilità che il farmaco potrebbe essere efficace come o superiore all’allopurinolo, ho aiutato Takeda a progettare uno studio per verificare l’ipotesi che febuxostat, come l’allopurinolo, potrebbe ridurre l’iperuricosuria e i calcoli di calcio ricorrenti. Lo studio ha completato l’arruolamento in un certo numero di programmi di prevenzione dei calcoli renali e studi di urologia in tutti gli Stati Uniti. Il suo titolo è “Febuxostat Versus Allopurinol or Placebo in soggetti con iperuricosuria e calcoli di ossalato di calcio” (identificatore ClinicalTrials.gov NCT01077284). Il disegno preliminare cerca essenzialmente di replicare lo studio sull’allopurinolo di Ettinger et al. (6). I pazienti con una storia di calcoli di calcio e almeno un calcolo di 3 mm in atto e con iperuricosuria (>700 mg/d) e normocalciuria (<4 mg/kg) saranno assegnati in modo casuale a uno dei tre gruppi: febuxostat 80 mg/d, allopurinolo 200 o 300 mg/d (a seconda del GFR), o placebo. L’iperuricemia non è richiesta. Il risultato è l’escrezione di acido urico e la valutazione dei calcoli sulla tomografia computerizzata a 6 mesi. Anche se questo periodo di tempo è probabilmente troppo breve per dimostrare un cambiamento negli esiti dei calcoli, i risultati dell’escrezione di acido urico possono servire come base per un possibile studio più lungo sufficiente a replicare i risultati di Ettinger (6). Lo studio genererà dati sull’entità della riduzione dell’uricosuria da questo dosaggio di febuxostat.

In un potenziale studio di fase 3 più lungo, con un risultato primario del carico di calcoli determinato dalla tomografia computerizzata, febuxostat potrebbe essere confrontato con l’allopurinolo. Poiché l’allopurinolo è disponibile come farmaco generico, è significativamente meno costoso. Febuxostat può essere più efficace se una maggiore riduzione dell’acido urico sierico è correlata a una riduzione dell’acido urico urinario (11,12) e se questo a sua volta è correlato a una minore attività della malattia da calcoli. Mentre l’allopurinolo è associato a un’incidenza di rash del 2% e a rare reazioni di ipersensibilità pericolose per la vita (10), febuxostat sembra finora essere associato a meno eventi di ipersensibilità, con solo due segnalati a Takeda tramite il Medwatch della Food and Drug Administration (Patricia Macdonald, RN, comunicazione personale). Anomalie della funzionalità epatica sono viste ad un tasso leggermente più alto rispetto ai pazienti trattati con placebo. Altri potenziali vantaggi di febuxostat, di significato clinico non dimostrato finora, è che, a differenza dell’allopurinolo, inibisce sia le forme ossidate che ridotte della xantina ossidasi e ha meno effetti su altri enzimi coinvolti nel metabolismo delle purine e delle pirimidine. Potrebbe anche valere la pena di testare la terapia per abbassare l’urato con o senza tiazidi in pazienti con ipercalciuria e iperuricosuria. Sia l’allopurinolo che il febuxostat possono essere meglio tollerati dei tiazidici in molti pazienti (16) e possono avere ulteriori benefici cardiovascolari legati alla riduzione dell’acido urico o all’inibizione della xantina ossidasi (17). La limitazione di utilizzare l’allopurinolo più ampiamente a causa della presunta mancanza di efficacia nell’ipercalciuria e il rischio di ipersensibilità quando co-somministrato con i tiazidi lascia aperta la possibilità di una serie di studi con febuxostat.