シスチン尿症および高尿酸血症に伴うカルシウム結石に対する薬物治療の可能性

Febuxostat

再発性カルシウム結石患者の約1/3は、尿リスク要因の1つとして高尿酸血症がある(2) 。実験溶液の尿酸塩濃度を上げると、シュウ酸カルシウムの結晶化を誘発するのに必要なシュウ酸塩の量が効果的に半減し、沈着する粒子の大きさも大きくなります(3)。この関係の病態生理は、尿酸のシュウ酸カルシウムを「塩漬けにする」能力に起因するとされている。塩析とは、電解質（この場合は尿酸）が非電解質（この場合はシュウ酸カルシウム）の溶解度を低下させることである(4)。この定義では、非電解質と電解質はそれぞれ溶解度の低い塩と高い塩である。 (尿酸ナトリウムはin vitroでシュウ酸カルシウムの結晶化を導くことができるが、そのような効果は人間の尿中で起こることは証明されておらず、現在では高尿酸血症がカルシウム結石症を促進する能力を説明する上で重要でないと考えられている)

これらのin vitroデータおよび現象は興味深いものの、高尿酸血症がカルシウム結石の重要なリスク因子であるという疫学データは、結果および結論が様々であまり説得力はない。最近，腎結石形成のリスクとしての24時間尿酸排泄量に関して，前向きに追跡している参加者のよく知られた3つのコホートが研究された(5)。 3350人の男女で、そのうち2237人が腎結石の既往があり、尿中尿酸は男性では結石形成と有意な逆相関があり、若い女性ではリスクとの逆相関がわずかにあり、高齢女性では関連がなかった

尿酸排泄量を減らすことがカルシウム結石の再発を減らすかもしれないと示唆する多くの小規模で不十分な対照試験が文献上にあるが、この効果を証明したのは1つの適切な無作為対照試験だけである(6)。仮説は、高尿酸血症（男性>800mg/日、女性>750mg/日）および正常カルシウム尿症（男性<300mg/日、女性<250mg/日）の患者において、キサンチンオキシダーゼ（最近では、キサンチン脱水素酵素またはキサンチン酸化還元酵素ともいう）の阻害剤であるアロプリノールによりシュウ酸カルシウム石症再発率を減らすであろうということであった。患者をアロプリノール100 mg 1日3回投与またはプラセボに無作為に割り付けた。結石の再発は、結石の通過を記録するか、1年間隔で撮影したプレーンX線写真をベースラインと比較することによって判定した。アロプリノールは尿酸排泄量を>400mg/d減少させたが、プラセボ群では0〜100mg/dの範囲で変動があった。両群とも結石事象は減少したが、新たな結石はプラセボ群18例、アロプリノール群9例で発生し、アロプリノール群は再発までの期間が有意に長かった

この研究は、高尿酸尿がカルシウム結石のリスク因子と強く証明できない疫学データの不均一性という背景の下に存在する。そのため、アロプリノールのカルシウム結石発生率に対する効果は、実は尿酸産生を低下させる作用とは関係がないことが示唆されている(5,7)。その効果には、キサンチンオキシダーゼ阻害による他の効果も含まれる可能性があります。キサンチンオキシダーゼは酸化ストレスやフリーラジカルの生成に関係していると言われているからです(8)。

興味深い疑問は、キサンチンオキシダーゼ阻害による尿酸排泄量の低下が、正常カルシウム尿のカルシウム結石症患者のみに有効で、高カルシウム尿症患者には有効でないのか、という点である。この文献のレビューでは、エビデンスが乏しいことが示されている。よく引用される1つの論文、非ランダム化試験において、31人の患者がアロプリノールで治療され、43人の患者が再発性カルシウム結石の未治療対照とされた(9)。全体として、アロプリノールで治療された患者の再発率は49％（31人中15人）であったのに対し、アロプリノールで治療されなかった対照群の患者の再発率は40％（43人中17人）であった。つまり、アロプリノールは集積群には効果がなかったのです。高尿酸尿症と高カルシウム尿症の患者6人中5人が2年後に結石の再発を認めたのに対し、高尿酸尿症と正常カルシウム尿症の患者8人中2人だけが再発した。尿酸排泄量にかかわらず、高カルシウム尿症の患者の再発率は64％、一方正常カルシウム尿症の患者の再発率は40％であった。この小規模で非ランダム化された試験は、サブグループの数が少ないため、高カルシウム尿症がある場合には尿酸降下療法は有効でないと結論づける十分な根拠とはなり得ない。 Ettinger(7)は、カルシウム結石に対するアロプリノールの有効性に関するレビューで、高カルシウム尿症を除外した選択的処方を行った、または行わなかった15件の論文を集計している。これらの研究はほとんどが小規模で非ランダム化である。彼は、「（高尿酸尿症と高カルシウム尿症を併発した）患者に対する治療は、体系的に評価されていない」と結論づけた。選択的治療の学派は、サイアザイドとアロプリノールを示唆するだろう。” しかし、この組み合わせは、おそらく代謝物であるオキシプリノールの再吸収の増加を通じて、アロプリノール過敏症の発生率が高くなると考えられている(10)。

フェブキソスタットは新しいキサンチンオキシダーゼ阻害剤で、アロプリノールと異なりプリン類似物質ではない。痛風患者における高尿酸血症の長期管理薬として、2009年に米国食品医薬品局（FDA）から承認された。血清尿酸値および尿中尿酸排泄量の減少効果は、アロプリノールより優れていると考えられるが、米国で行われた試験では、アロプリノールが300mg/日を超えて漸増されていないため、両者の比較試験は適切に行われていない（11-13）。アロプリノールは主に腎臓から排泄されるのに対し、フェブキソスタットは肝臓で大きく代謝されます。そのため、結石症とは必ずしも関係のない慢性腎臓病患者の尿酸値低下に特に有用であると考えられます。推定GFRが<30ml/min/1.73m2の患者に関するデータは限られていますが、GFRが低下した患者において80mgの用量を調整する必要はないと結論付けている研究があります（14,15）。フェブキソスタットは現在、主にアロプリノールアレルギーまたは過敏症の患者、およびアロプリノールで血清尿酸値の目標値を達成できなかった患者に使用されています（13）。

フェブキソスタットがアロプリノールと同等あるいはそれ以上の効果を発揮する可能性があると考え、私は武田薬品に協力して、アロプリノールと同様に高尿酸血症およびカルシウム結石の再発を抑制するという仮説の検証試験をデザインしました。この試験は、全米の多くの腎臓結石予防プログラムや泌尿器科診療所での登録が完了しました。本試験のタイトルは「Febuxostat Versus Allopurinol or Placebo in Subjects with Hyperuricosuria and Calcium Oxalate Stones」（臨床試験ID：NCT01077284）で、高尿酸血症とシュウ酸カルシウム結石を有する患者を対象としています。本試験のデザインは、Ettingerらのアロプリノール試験（6）を基本的に再現しようとするものです。カルシウム結石の既往があり、少なくとも1個の3mm結石が存在し、高尿酸血症（>700mg/d）および正常カルシウム尿症（<4mg/kg）の患者を、フェブキソスタット80mg/d、アロプリノール200または300mg/d（GFRに応じて）、またはプラセボの3群のいずれかにランダムに割り付けます。高尿酸血症は必須ではありません。結果は、6ヵ月後の尿酸排泄量とコンピュータ断層撮影による結石の評価である。この期間は結石の転帰の変化を示すには短すぎると思われるが、尿酸排泄の結果はEttingerの所見を再現するのに十分な長期の試験の基礎となる可能性がある(6)。この試験では、フェブキソスタットのこの投与量による尿酸値減少の大きさに関するデータを得ることができます。

より長期の第3相試験の可能性として、CTによる結石負荷を主要評価項目として、フェブキソスタットとアロプリノールの比較が可能です。アロプリノールはジェネリック医薬品として入手可能であるため、かなり安価である。フェブキソスタットは、血清尿酸値の低下と尿酸値の低下が相関し(11,12)、さらにそれが結石症活動性の低下と相関すれば、より効果的である可能性がある。アロプリノールは発疹が2％発生し、まれに生命を脅かす過敏性反応があるのに対し（10）、フェブキソスタットはこれまでのところ過敏性反応は少なく、FDAのメドウォッチを通じた武田薬品への報告は2件のみです（Patricia Macdonald, RN, personal communication)。肝機能異常は、プラセボ投与患者よりも若干高い確率で認められます。フェブキソスタットのその他の利点として、今のところ臨床的意義は証明されていないが、アロプリノールと異なり、キサンチンオキシダーゼの酸化型と還元型の両方を阻害し、プリンとピリミジン代謝に関わる他の酵素への影響が少ないことである。高カルシウム尿症および高尿酸血症の患者において、チアジド系薬剤を併用した尿酸降下療法、または併用しない尿酸降下療法を試験することも意義があるかもしれない。アロプリノールとフェブキソスタットは、多くの患者においてサイアザイドよりも忍容性が高く(16)、尿酸の減少またはキサンチンオキシダーゼの阻害により、さらに心血管系の効果が期待される(17)。アロプリノールは高カルシウム尿症に効果がないとされ、チアジド系薬剤と併用すると過敏症のリスクがあるため、より広く使用するには限界があるため、フェブキソスタットを用いた様々な研究の可能性が残されている

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