Potentiële farmacologische behandelingen voor cystinurie en voor calciumstenen die gepaard gaan met hyperuricosurie

Febuxostat

Bijna een derde van de patiënten met terugkerende calciumstenen heeft hyperuricosurie als een van de risicofactoren voor urine (2). Het verhogen van de uraatconcentratie van experimentele oplossingen halveert effectief de hoeveelheid oxalaat die nodig is om calciumoxalaatkristallisatie uit te lokken en verhoogt de grootte van de afgezette deeltjes (3). De pathofysiologie van deze relatie is toegeschreven aan het vermogen van urinezuur om calciumoxalaat “uit te zouten”. Uitzouten is eenvoudigweg het vermogen van een elektrolyt, in dit geval urinezuur, om de oplosbaarheid van een niet-elektrolyt, in dit geval calciumoxalaat, te verminderen (4). In deze definitie zijn niet-elektrolyten en elektrolyten zouten met respectievelijk een lage en hoge oplosbaarheid.

Dit verschijnsel is te onderscheiden van epitaxie, waarbij een kristal zich op een ander kristal vormt. (Hoewel natriumuraat in vitro kan leiden tot kristallisatie van calciumoxalaat, is een dergelijk effect niet aangetoond in menselijke urine en wordt nu als onbelangrijk beschouwd in de verklaring van het vermogen van hyperuricosurie om calciumsteenziekte te bevorderen.)

Hoewel deze in vitro gegevens en verschijnselen interessant zijn, zijn de epidemiologische gegevens die aantonen dat hyperuricosurie een belangrijke risicofactor is voor calciumstenen minder overtuigend met wisselende resultaten en conclusies. Recentelijk werden drie goed gekarakteriseerde cohorten van prospectief gevolgde deelnemers onderzocht met betrekking tot de 24-uurs urinezuuruitscheiding als risico voor niersteenvorming (5). Bij 3350 mannen en vrouwen, van wie 2237 een voorgeschiedenis van nefrolithiasis hadden, had urinezuur in de urine een significante omgekeerde associatie met steenvorming bij mannen, een marginale omgekeerde associatie met risico bij jongere vrouwen, en geen associatie bij oudere vrouwen.

Terwijl vele kleine en onvoldoende gecontroleerde onderzoeken in de literatuur suggereren dat het verminderen van de urinezuuruitscheiding de terugkeer van calciumstenen zou kunnen verminderen, heeft slechts één adequate gerandomiseerde, gecontroleerde trial dit effect aangetoond (6). De hypothese was dat allopurinol, een remmer van xanthine oxidase (recent ook bekend als xanthine dehydrogenase of xanthine oxidoreductase) het aantal terugkerende calciumoxalaat calculi zou verminderen bij patiënten met hyperuricosurie (>800 mg/d bij mannen, >750 mg/d bij vrouwen) en normocalciurie (<300 mg/d bij mannen, <250 mg/d bij vrouwen). De patiënten werden willekeurig toegewezen aan ofwel allopurinol 100 mg driemaal daags ofwel placebo. Recidiverende steenuitslagen werden bepaald door het registreren van steenpassage of door vergelijking van gewone röntgenfoto’s die met jaarlijkse tussenpozen werden genomen met de basislijnfilm. Allopurinol verminderde de urinezuurexcretie met >400 mg/d, terwijl de placebogroep een variabele vermindering van 0 tot 100 mg/d had. Hoewel beide groepen een reductie in steengebeurtenissen hadden, traden nieuwe stenen op bij 18 patiënten die placebo kregen en negen die allopurinol kregen, en de allopurinol groep had een significant langere tijd voordat recidief optrad.

Deze studie bestaat in de context van de heterogeniteit van epidemiologische gegevens die er niet in slagen om sterk aan te tonen dat hyperuricosurie een risicofactor is voor calciumstenen. Daarom is gesuggereerd dat het effect van allopurinol op de incidentie van calciumstenen in feite geen verband houdt met zijn vermogen om de productie van urinezuur te verlagen (5,7). De effecten zouden ook andere effecten van remming van xanthine oxidase kunnen omvatten, aangezien het enzym in verband is gebracht met oxidatieve stress en de productie van vrije radicalen (8). Hoe deze pleiotrope effecten van xanthine oxidase en de remming ervan verband houden met steenvorming blijft speculatief en onbewezen.

Een interessante vraag is of remming van xanthine oxidase ter vermindering van de urinezuurexcretie alleen effectief is bij calciumsteenvormers met normocalciurie en niet bij patiënten met hypercalciurie. Bestudering van deze literatuur laat een gebrek aan bewijs zien. In één veel geciteerd artikel, een niet-gerandomiseerd onderzoek, werden 31 patiënten behandeld met allopurinol, en 43 patiënten dienden als onbehandelde controles voor terugkerende calciumstenen (9). In totaal hadden de patiënten die werden behandeld met allopurinol een recidiefpercentage van 49% (15 van 31), terwijl de controlepatiënten, die niet werden behandeld met allopurinol, een recidiefpercentage hadden van 40% (17 van 43). Met andere woorden, allopurinol had geen effect op de geaggregeerde groep. Vijf van de zes patiënten met zowel hyperuricosurie als hypercalciurie hadden een recidief van de steen na 2 jaar, terwijl slechts twee van de acht met hyperuricosurie en normocalciurie dat hadden; ongeacht de urinezuurexcretie hadden de patiënten met hypercalciurie een recidiefpercentage van 64%, terwijl patiënten met normocalciurie een recidiefpercentage van 40% hadden. Dit kleine, niet-gerandomiseerde onderzoek met kleinere subgroepen kan niet dienen als een adequate basis om te concluderen dat uraatverlagende therapie niet werkzaam is in aanwezigheid van hypercalciurie. In een overzicht van de werkzaamheid van allopurinol voor calciumstenen, heeft Ettinger (7) 15 artikelen getabelleerd die het geneesmiddel al dan niet selectief voorschreven, dat wil zeggen hypercalciurie uitsloten. De studies zijn meestal klein en niet gerandomiseerd. Hij concludeerde: “De behandeling is niet systematisch geëvalueerd voor patiënten (met) hyperuricosurie gecombineerd met hypercalciurie. De school van selectieve behandeling zou thiazide en allopurinol suggereren.” Deze combinatie zou echter leiden tot een grotere overgevoeligheid voor allopurinol, misschien via een verhoogde reabsorptie van de metaboliet oxypurinol (10). Veel van dergelijke gevallen hebben zich voorgedaan wanneer allopurinol werd gegeven om asymptomatische hyperurikemie te behandelen die zich ontwikkelde als gevolg van thiazidegebruik.

Febuxostat is een nieuwere xanthine-oxidaseremmer en is, in tegenstelling tot allopurinol, geen purine-analoog. Het werd in 2009 door de Food and Drug Administration goedgekeurd voor de langetermijnbehandeling van hyperurikemie bij patiënten met jicht. De werkzaamheid ervan bij het verlagen van de serumurinezuurconcentratie en de urinaire urinezuurexcretie kan superieur zijn aan die van allopurinol, hoewel de twee niet naar behoren head-to-head zijn getest omdat allopurinol niet verder is getitreerd dan 300 mg/d in studies die in de Verenigde Staten zijn uitgevoerd (11-13). Terwijl allopurinol voornamelijk via de nieren wordt uitgescheiden, wordt febuxostat grotendeels door de lever gemetaboliseerd. Het kan daarom bijzonder nuttig zijn voor de uraatverlaging bij patiënten met chronische nierziekten, een categorie die niet noodzakelijk relevant is voor steenziekte. Studies hebben geconcludeerd dat de 80-mg dosering geen aanpassing behoeft bij patiënten met verminderde GFR, hoewel de gegevens voor patiënten met geschatte GFR <30 ml/min per 1,73 m2 beperkt zijn (14,15). Febuxostat wordt momenteel vooral gebruikt bij patiënten met allopurinolallergie of -overgevoeligheid en bij patiënten bij wie het niet lukt om met allopurinol de serumurinezuurdoelstellingen te bereiken (13). Bij steenvormers die worden behandeld voor jicht en hyperurikemie, zou het, bij de allopurinol-intolerante patiënt, de voorkeur kunnen hebben boven uicosurische middelen.

Op grond van de mogelijkheid dat het geneesmiddel even werkzaam zou kunnen zijn als of superieur aan allopurinol, heb ik Takeda geholpen bij het opzetten van een studie om de hypothese te testen dat febuxostat, net als allopurinol, hyperuricosurie en terugkerende calciumstenen zou kunnen verminderen. De studie heeft de inschrijvingen in een aantal niersteenpreventieprogramma’s en urologiepraktijken in de Verenigde Staten voltooid. De titel is “Febuxostat Versus Allopurinol or Placebo in Subjects with Hyperuricosuria and Calcium Oxalate Stones” (ClinicalTrials.gov identifier NCT01077284). De voorlopige opzet is in wezen bedoeld om de allopurinolstudie van Ettinger e.a. (6) te repliceren. Patiënten met een voorgeschiedenis van calciumstenen en ten minste één steen van 3 mm op zijn plaats en met hyperuricosurie (>700 mg/d) en normocalciurie (<4 mg/kg) zullen willekeurig worden toegewezen aan een van de drie groepen: febuxostat 80 mg/d, allopurinol 200 of 300 mg/d (afhankelijk van de GFR), of placebo. Hyperurikemie is niet vereist. Het resultaat is de urinezuurexcretie en de beoordeling van stenen op computertomografie na 6 maanden. Hoewel deze periode waarschijnlijk te kort is om een verandering in steenresultaten aan te tonen, kunnen de resultaten van de urinezuurexcretie dienen als basis voor een mogelijk langer onderzoek dat voldoende is om de bevindingen van Ettinger te repliceren (6). De studie zal gegevens genereren over de grootte van de vermindering van uricosurie door deze dosering febuxostat.

In een mogelijke langere fase 3-studie, met een primaire uitkomst van steenlast zoals bepaald door computertomografie, zou febuxostat kunnen worden vergeleken met allopurinol. Omdat allopurinol als generiek geneesmiddel beschikbaar is, is het aanzienlijk goedkoper. Febuxostat kan doeltreffender zijn als een grotere verlaging van het serumurinezuur correleert met een lager urinezuur (11,12) en als dat op zijn beurt correleert met minder steenziekteactiviteit. Terwijl allopurinol in verband wordt gebracht met een incidentie van huiduitslag van 2% en zeldzame levensbedreigende overgevoeligheidsreacties (10), lijkt febuxostat tot nu toe in verband te worden gebracht met minder overgevoeligheidsincidenten, met slechts twee meldingen aan Takeda via de Medwatch van de Food and Drug Administration (Patricia Macdonald, RN, persoonlijke communicatie). Leverfunctiestoornissen worden in een iets hoger percentage gezien dan bij met placebo behandelde patiënten. Andere mogelijke voordelen van febuxostat, waarvan de klinische betekenis tot nu toe niet is bewezen, is dat het, in tegenstelling tot allopurinol, zowel de geoxideerde als de gereduceerde vorm van xanthine-oxidase remt en minder effecten heeft op andere enzymen die betrokken zijn bij het purine- en pyrimidinemetabolisme. Het zou ook de moeite waard kunnen zijn om bij patiënten met hypercalciurie en hyperuricosurie een uraatverlagende therapie met of zonder thiaziden te testen. Zowel allopurinol als febuxostat kunnen bij veel patiënten beter worden verdragen dan thiaziden (16) en hebben mogelijk extra cardiovasculaire voordelen die verband houden met hetzij verlaging van het urinezuur, hetzij remming van xanthine oxidase (17). De beperking om allopurinol op grotere schaal te gebruiken vanwege het vermeende gebrek aan werkzaamheid bij hypercalciurie en het risico op overgevoeligheid bij gelijktijdige toediening met thiaziden, laat de mogelijkheid open voor een reeks studies met febuxostat.