Febuxostat

Aproximadamente um terço dos pacientes com pedras de cálcio recorrentes têm hiperuricosúria como um dos seus factores de risco urinário (2). Aumentar a concentração de urina das soluções experimentais efetivamente reduz pela metade a quantidade de oxalato necessária para provocar a cristalização do oxalato de cálcio e aumenta o tamanho das partículas depositadas (3). A fisiopatologia desta relação tem sido atribuída à capacidade do ácido úrico de “salgar” o oxalato de cálcio. A salga é simplesmente a capacidade de um electrólito, neste caso ácido úrico, de reduzir a solubilidade de um não electrólito, neste caso oxalato de cálcio (4). Para os propósitos desta definição, nolectrolitos e electrólitos são sais que têm solubilidades baixas e altas, respectivamente.

Este fenómeno é distinto da epitaxia, onde um cristal se forma sobre outro. (Embora o urato de sódio possa levar à cristalização do oxalato de cálcio in vitro, tal efeito não foi demonstrado na urina humana e agora é considerado sem importância para explicar a capacidade da hiperuricosúria de promover a doença dos cálculos de cálcio.)

Embora esses dados e fenômenos in vitro sejam interessantes, os dados epidemiológicos demonstrando que a hiperuricosúria é um importante fator de risco para os cálculos de cálcio são menos convincentes com resultados e conclusões variáveis. Mais recentemente, três coortes bem caracterizadas de participantes seguidos prospectivamente foram estudadas com relação à excreção de ácido úrico 24 horas como risco para formação de cálculos renais (5). Em 3350 homens e mulheres, 2237 dos quais tinham história de nefrolitíase, o ácido úrico urinário tinha uma associação inversa significativa com a formação de cálculos em homens, uma associação inversa marginal com o risco em mulheres mais jovens, e nenhuma associação em mulheres mais velhas.

Com muitos estudos pequenos e inadequadamente controlados na literatura sugerindo que a redução da excreção de ácido úrico poderia reduzir a recorrência de cálculos de cálcio, apenas um estudo randomizado e controlado adequado demonstrou este efeito (6). A hipótese era que allopurinol, um inibidor da xantina oxidase (também conhecido recentemente como xantina desidrogenase ou xantina oxidoredutase) diminuiria a taxa de recorrência de cálculos de oxalato de cálcio em pacientes com hiperuricosúria (>800 mg/d em homens, >750 mg/d em mulheres) e normocalciúria (<300 mg/d em homens, <250 mg/d em mulheres). Os pacientes foram atribuídos aleatoriamente a allopurinol 100 mg três vezes ao dia ou placebo. Os resultados das pedras recorrentes foram determinados pelo registro da passagem das pedras ou por comparação de radiografias simples feitas em intervalos anuais com o filme de base. Allopurinol reduziu a excreção de ácido úrico em >400 mg/d, enquanto que o grupo placebo teve uma redução variável de 0 a 100 mg/d. Embora ambos os grupos tenham tido uma redução nos eventos dos cálculos, novos cálculos ocorreram em 18 pacientes recebendo placebo e nove recebendo alopurinol, e o grupo alopurinol teve um tempo significativamente maior antes da recorrência.

Este estudo existe no contexto da heterogeneidade de dados epidemiológicos que não demonstram fortemente que a hiperuricosúria é um fator de risco para os cálculos de cálcio. Portanto, tem sido sugerido que o efeito do alopurinol na incidência de cálculos de cálcio não está na verdade relacionado à sua capacidade de diminuir a produção de ácido úrico (5,7). Seus efeitos poderiam incluir outros efeitos de inibição da xantina oxidase, já que a enzima tem sido ligada ao estresse oxidativo e à produção de radicais livres (8). Como esses efeitos pleiotrópicos da xantina oxidase e sua inibição estão ligados à formação de cálculos permanecem especulativos e não comprovados.

Uma questão interessante é se a inibição da xantina oxidase para reduzir a excreção de ácido úrico é eficaz apenas em formadores de cálculos de cálcio com normocalciúria e não em pacientes com hipercalciúria. A revisão desta literatura demonstra uma escassez de evidências. Em um artigo freqüentemente citado, um estudo não randomizado, 31 pacientes foram tratados com alopurinol, e 43 pacientes serviram como controles sem tratamento para pedras de cálcio recorrentes (9). Em geral, os pacientes que foram tratados com allopurinol tiveram uma taxa de recorrência de 49% (15 de 31), enquanto os pacientes controle, que não foram tratados com allopurinol, tiveram uma taxa de recorrência de 40% (17 de 43). Em outras palavras, o alopurinol não teve efeito sobre o grupo agregado. Cinco dos seis com hiperuricosúria e hipercalciúria tiveram um episódio de recidiva com 2 anos, enquanto apenas dois dos oito com hiperuricosúria e normocalciúria tiveram; independentemente da excreção de ácido úrico, os pacientes com hipercalciúria tiveram uma taxa de recidiva de 64%, enquanto os pacientes com normocalciúria tiveram uma taxa de recidiva de 40%. Este pequeno estudo não randomizado com subgrupos menores não pode servir como base adequada para concluir que a terapia de redução da taxa de uretração não é eficaz na presença de hipercalciúria. Em uma revisão da eficácia do alopurinol para pedras de cálcio, Ettinger (7) tabulou 15 artigos que prescreveram ou não a droga de forma seletiva, ou seja, excluindo a hipercalciúria. Os estudos são, em sua maioria, pequenos e não randomizados. Ele concluiu: “O tratamento não tem sido sistematicamente avaliado para pacientes (com) hiperuricosúria combinada com hipercalciúria”. A escola de tratamento seletivo sugeriria tiazida e alopurinol”. No entanto, pensa-se que esta combinação leva a uma maior taxa de hipersensibilidade ao alopurinol, talvez através de uma reabsorção aumentada do metabolito oxipurinol (10). Muitos desses casos ocorreram quando o alopurinol foi dado para tratar a hiperuricemia assintomática que se desenvolveu a partir do uso de tiazida.

Febuxostat é um inibidor mais recente da xantina oxidase e, ao contrário do alopurinol, não é um análogo de purina. Recebeu aprovação da Food and Drug Administration em 2009 para o tratamento a longo prazo da hiperuricemia em pacientes com gota. Sua eficácia em reduzir a concentração sérica de ácido úrico e a excreção de ácido úrico urinário pode ser superior ao alopurinol, embora os dois não tenham sido adequadamente testados frente a frente porque o alopurinol não foi titulado além de 300 mg/d em estudos realizados nos Estados Unidos (11-13). Enquanto a excreção do alopurinol é feita principalmente através dos rins, o febuxostato é largamente metabolizado pelo fígado. Ele pode, portanto, ser particularmente útil para a redução da taxa de urina em pacientes com doença renal crônica, uma categoria que não é necessariamente relevante para a doença do caroço. Estudos concluíram que a dosagem de 80 mg não requer ajuste em pacientes com TFG reduzida, embora os dados para pacientes com TFG estimada <30 ml/min por 1,73 m2 sejam limitados (14,15). O Febuxostat é atualmente utilizado principalmente em pacientes com alergia ou hipersensibilidade ao alopurinol e em pacientes que não conseguem atingir metas de ácido úrico sérico com alopurinol (13). Em formadores de cálculos em tratamento para gota e hiperuricemia, pode ser preferível, no paciente intolerante ao alopurinol, aos agentes uricosúricos.

Na base da possibilidade da droga poder ser tão eficaz quanto ou superior ao alopurinol, ajudei Takeda a desenhar um estudo para testar a hipótese de que o febuxostat, assim como o alopurinol, poderia reduzir a hiperuricose e as pedras de cálcio recorrentes. O estudo completou a matrícula em vários programas de prevenção de cálculos renais e práticas urológicas em todos os Estados Unidos. O seu título é “Febuxostat Versus Allopurinol ou Placebo in Subjects with Hyperuricosuria and Calcium Oxalate Stones” (ClinicalTrials.gov identificer NCT01077284). O desenho preliminar procura essencialmente replicar o estudo do alopurinol de Ettinger et al. (6). Pacientes com história de pedras de cálcio e pelo menos uma pedra de 3 mm no local e com hiperuricosúria (>700 mg/d) e normocalciúria (<4 mg/kg) serão atribuídos aleatoriamente a um dos três grupos: febuxostat 80 mg/d, allopurinol 200 ou 300 mg/d (dependendo da taxa de filtração glomerular), ou placebo. A hiperuricemia não é necessária. O resultado é excreção de ácido úrico e avaliação das pedras na tomografia computorizada aos 6 meses. Embora esse período de tempo seja provavelmente muito curto para demonstrar uma mudança nos resultados das pedras, os resultados da excreção de ácido úrico podem servir como base para um possível estudo mais longo suficiente para replicar os achados de Ettinger (6). O estudo irá gerar dados sobre a magnitude da redução de uricosúria por esta dosagem de febuxostat.

Num estudo potencialmente mais longo da fase 3, com um resultado primário de carga de pedra como determinado pela tomografia computadorizada, o febuxostat poderia ser comparado com o alopurinol. Como o alopurinol está disponível como medicamento genérico, ele é significativamente mais barato. O Febuxostat pode ser mais eficaz se maiores reduções no ácido úrico sérico se correlacionarem com menor ácido úrico urinário (11,12) e se este, por sua vez, se correlacionar com menor atividade da doença do caroço. Enquanto o alopurinol está associado a uma incidência de erupção cutânea de 2% e a raras reações de hipersensibilidade com risco de vida (10), o febuxostat parece até agora estar associado a menos eventos de hipersensibilidade, com apenas dois relatados à Takeda através do Medwatch da Food and Drug Administration (Patricia Macdonald, RN, comunicação pessoal). As anomalias da função hepática são observadas a uma taxa ligeiramente mais elevada do que nos pacientes tratados com placebo. Outras potenciais vantagens do febuxostat, de importância clínica não comprovada até agora, é que, ao contrário do alopurinol, ele inibe tanto as formas oxidadas como reduzidas de xantina oxidase e tem menos efeitos sobre outras enzimas envolvidas no metabolismo de purina e pirimidina. Também pode valer a pena testar a terapia de redução de taxa com ou sem tiazidas em pacientes com hipercalciúria e hiperuricosúria. Tanto o alopurinol quanto o febuxostat podem ser melhor tolerados do que os tiazidas em muitos pacientes (16) e podem ter benefícios cardiovasculares adicionais relacionados à redução do ácido úrico ou à inibição da xantina oxidase (17). A limitação ao uso mais amplo do alopurinol devido à suposta falta de eficácia na hipercalciúria e o risco de hipersensibilidade quando co-administrado com tiazidas deixa em aberto a possibilidade de uma série de estudos com o febuxostato.