Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabet, analogi ai peptidei de tip glucagon-1 (GLP-1). Cod ATC: A10BJ02

Mecanism de acțiune

Liraglutida este un analog al GLP-1 cu o homologie de secvență de 97% cu GLP-1 uman, care se leagă de receptorul GLP-1 și îl activează. Receptorul GLP-1 este ținta pentru GLP-1 nativ, un hormon endogen de incretină care potențează secreția de insulină dependentă de glucoză din celulele beta pancreatice. Spre deosebire de GLP-1 nativ, liraglutida are un profil farmacocinetic și farmacodinamic la om potrivit pentru administrarea o dată pe zi. În urma administrării subcutanate, profilul de acțiune prelungită se bazează pe trei mecanisme: autoasocierea, care determină o absorbție lentă; legarea de albumină; și o stabilitate enzimatică mai mare față de enzimele dipeptidil peptidaza -4 (DPP-4) și endopeptidaza neutră (NEP), ceea ce determină un timp de înjumătățire plasmatică lung.

Acțiunea liraglutidei este mediată printr-o interacțiune specifică cu receptorii GLP-1, ceea ce duce la o creștere a adenozin monofosfatului ciclic (AMPc). Liraglutida stimulează secreția de insulină într-o manieră dependentă de glucoză. În același timp, liraglutida scade secreția de glucagon inadecvat de mare, tot într-o manieră dependentă de glucoză. Astfel, atunci când glicemia este ridicată, secreția de insulină este stimulată, iar secreția de glucagon este inhibată. În schimb, în timpul hipoglicemiei, liraglutida diminuează secreția de insulină și nu afectează secreția de glucagon. Mecanismul de scădere a glicemiei implică, de asemenea, o întârziere minoră a golirii gastrice. Liraglutida reduce greutatea corporală și masa de grăsime corporală prin mecanisme care implică reducerea senzației de foame și scăderea aportului energetic, GLP-1 este un regulator fiziologic al apetitului și al aportului alimentar, dar mecanismul exact de acțiune nu este pe deplin clar.

În studiile pe animale, administrarea periferică de liraglutidă a dus la absorbția în regiuni specifice ale creierului implicate în reglarea apetitului, unde liraglutida prin activarea specifică a receptorului GLP-1 (GLP-1R) a crescut semnalele cheie de sațietate și a scăzut semnalele cheie de foame, ducând astfel la scăderea greutății corporale.

Receptorii GLP-1 sunt, de asemenea, exprimați în locații specifice din inimă, vasculare, sistemul imunitar și rinichi. În modelele de ateroscleroză la șoareci, liraglutida a prevenit progresia plăcii aortice și a redus inflamația din placă. În plus, liraglutida a avut un efect benefic asupra lipidelor plasmatice. Liraglutida nu a redus dimensiunea plăcilor deja stabilite.

Efecte farmacodinamice

Liraglutida are o durată de acțiune de 24 de ore și îmbunătățește controlul glicemiei prin scăderea glicemiei la jeun și postprandiale la pacienții cu diabet zaharat de tip 2.

Eficacitate și siguranță clinică

Atât îmbunătățirea controlului glicemic, cât și reducerea morbidității și mortalității cardiovasculare fac parte integrantă din tratamentul diabetului zaharat de tip 2.

Cinci studii clinice de fază 3a, dublu-orb, randomizate și controlate, la adulți, au fost efectuate pentru a evalua efectele liraglutidei asupra controlului glicemic (tabelul 2). Tratamentul cu liraglutidă a produs îmbunătățiri semnificative din punct de vedere clinic și statistic ale hemoglobinei glicozilate A1c (HbA1c), ale glicemiei la jeun și ale glicemiei postprandiale, comparativ cu placebo.

Aceste studii au inclus 3.978 de pacienți expuși cu diabet zaharat de tip 2 (2.501 pacienți tratați cu liraglutidă), 53,7% bărbați și 46,3% femei, 797 de pacienți (508 tratați cu liraglutidă) aveau vârsta ≥65 de ani și 113 pacienți (66 tratați cu liraglutidă) aveau vârsta ≥75 de ani.

S-au efectuat studii suplimentare cu liraglutidă care au inclus 1.901 pacienți în patru studii clinice controlate, randomizate, nevăzute (incluzând 464, 658, 323 și 177 de pacienți per studiu) și un studiu clinic controlat, randomizat, dublu-orb, la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată (279 de pacienți).

Un studiu de amploare privind rezultatele cardiovasculare (studiul LEADER) a fost efectuat, de asemenea, cu liraglutidă la 9 340 de pacienți cu diabet zaharat de tip 2 cu risc cardiovascular ridicat.

– Controlul glicemic

Monoterapie

Liraglutida în monoterapie timp de 52 de săptămâni a determinat reduceri semnificative din punct de vedere statistic și susținute ale HbA1c în comparație cu glimepirida 8 mg (-0.84% pentru 1,2 mg, -1,14% pentru 1,8 mg față de -0,51% pentru comparator) la pacienții tratați anterior fie prin dietă și exerciții fizice, fie prin monoterapie cu DAO la cel mult jumătate din doza maximă (tabelul 2).

Combinația cu antidiabetice orale

Liraglutida în terapie combinată, timp de 26 de săptămâni, cu metformină, glimepiridă sau metformină și rosiglitazonă sau SGLT2i ± metformină a determinat reduceri semnificative din punct de vedere statistic și susținute ale HbA1c comparativ cu pacienții care au primit placebo (tabelul 2).

Tabel 2 Studiile clinice de fază 3 cu liraglutidă în monoterapie (52 săptămâni) și în asociere cu antidiabetice orale (26 săptămâni)

*Superioritate (p<0.01) față de comparatorul activ; **Superioritate (p<0,0001) față de comparatorul activ; ***Superioritate (p<0.001) față de comparatorul activ; †Non-inferioritate (p0.0001) față de comparatorul activ

1toți pacienții; 2precedent monoterapie cu OAD; 3precedent pacienți tratați cu dietă

5Victoza add-on la SGLT2i a fost investigat la toate dozele aprobate de SGLT2i

4dozarea insulinei glargine a fost deschisă și a fost aplicată în conformitate cu Ghidul pentru titrarea insulinei glargine. Titrarea dozei de insulină glargin a fost gestionată de către pacient, după instrucțiuni din partea investigatorului:

Guideline for titration of insulin glargine

a În funcție de recomandarea individualizată de către investigator la vizita anterioară, de exemplu în funcție de faptul dacă pacientul a prezentat hipoglicemie.

Combinație cu insulină

Într-un studiu clinic de 104 săptămâni, 57% dintre pacienții cu diabet zaharat de tip 2 tratați cu insulină degludec în asociere cu metformină au atins o HbA1c țintă <7%, iar restul pacienților au continuat într-un studiu deschis de 26 de săptămâni și au fost randomizați să adauge liraglutidă sau o singură doză de insulină aspart (cu cea mai mare masă). În brațul insulină degludec + liraglutidă, doza de insulină a fost redusă cu 20% pentru a minimiza riscul de hipoglicemie. Adăugarea de liraglutidă a dus la o reducere semnificativ statistic mai mare a HbA1c (-0,73% pentru liraglutidă față de -0,40% pentru comparator) și a greutății corporale (-3,03 față de 0,72 kg). Rata episoadelor de hipoglicemie (per pacient-an de expunere) a fost semnificativ statistic mai mică atunci când s-a adăugat liraglutidă în comparație cu adăugarea unei singure doze de insulină aspart (1,0 vs 8,15; raport: 0,13; IC 95%: 0,08 – 0,21).

Într-un studiu clinic de 52 de săptămâni, adăugarea de insulină detemir la liraglutidă 1,8 mg și metformină la pacienții care nu au atins țintele glicemice doar cu liraglutidă și metformină a determinat o scădere a HbA1c față de valoarea inițială de 0,54%, comparativ cu 0,20% în grupul de control cu liraglutidă 1,8 mg și metformină. Scăderea în greutate a fost susținută. A existat o creștere mică a ratei episoadelor hipoglicemice minore (0,23 față de 0,03 evenimente pe pacient/an).

În cadrul studiului LEADER, (a se vedea subsecțiunea Evaluare cardiovasculară), 873 de pacienți au primit insulină premix (cu sau fără AOD(uri)) la momentul inițial și cel puțin pentru următoarele 26 de săptămâni. HbA1c medie la momentul inițial a fost de 8,7% pentru liraglutidă și placebo. La săptămâna 26, modificarea medie estimată a HbA1c a fost de -1,4% și -0,5% pentru liraglutidă și, respectiv, placebo, cu o diferență de tratament estimată de -0,9 IC 95%. Profilul de siguranță al liraglutidei în asociere cu insulină premix a fost, în general, comparabil cu cel observat pentru placebo în asociere cu insulină premix (vezi pct. 4.8).

Utilizarea la pacienții cu insuficiență renală

Într-un studiu dublu-orb de comparare a eficacității și siguranței liraglutidei 1.8 mg față de placebo ca tratament adițional la insulină și/sau OAD la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 și insuficiență renală moderată, liraglutida a fost superioară tratamentului cu placebo în ceea ce privește reducerea HbA1c după 26 săptămâni (-1,05% față de -0,38%). Un număr semnificativ mai mare de pacienți au obținut HbA1c sub 7% cu liraglutidă comparativ cu placebo (52,8% vs 19,5%). În ambele grupuri s-a observat o scădere a greutății corporale: -2,4 kg cu liraglutidă vs -1,09 kg cu placebo. A existat un risc comparabil de episoade hipoglicemice între cele două grupuri de tratament. Profilul de siguranță al liraglutidei a fost, în general, similar cu cel observat în alte studii cu liraglutidă.

– Proporția de pacienți care au obținut reduceri ale HbA1c

Liraglutida singură a determinat o proporție mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic, de pacienți care au obținut HbA1c ≤6,5% la 52 de săptămâni, comparativ cu pacienții care au primit glimepiridă (37,6% pentru 1,8 mg și 28,0% pentru 1,2 mg față de 16,2% pentru comparator).

Liraglutida în asociere cu metformină, glimepirida, metformină și rosiglitazonă sau SGLT2i ± metformină a determinat o proporție mai mare, semnificativă din punct de vedere statistic, de pacienți care au obținut o HbA1c ≤6,5% la 26 săptămâni, comparativ cu pacienții care au primit acești agenți singuri.

– Glicemia la jeun

Tratamentul cu liraglutidă singură și în asociere cu unul sau două medicamente antidiabetice orale a dus la o reducere a glicemiei la jeun de 13-43,5 mg/dl (0,72-2,42 mmol/l). Această reducere a fost observată în primele două săptămâni de tratament.

– Glicemia postprandială

Liraglutida a redus glicemia postprandială la toate cele trei mese zilnice cu 31-49 mg/dl (1,68-2,71 mmol/l).

– Funcția celulelor beta

Studiile clinice cu liraglutidă indică o îmbunătățire a funcției celulelor beta pe baza unor măsuri precum evaluarea modelului homeostatic pentru funcția celulelor beta (HOMA-B) și a raportului proinsulină/insulină. Îmbunătățirea secreției de insulină în prima și a doua fază după 52 de săptămâni de tratament cu liraglutidă a fost demonstrată la un subset de pacienți cu diabet de tip 2 (n=29).

– Greutatea corporală

Tratamentul cu liraglutidă în asociere cu metformină, metformină și glimepiridă, metformină și rosiglitazonă sau SGLT2i cu sau fără metformină a fost asociat cu o reducere susținută a greutății în intervalul de la 0,86 kg la 2,62 kg, comparativ cu placebo.

Această reducere mai mare a greutății a fost observată odată cu creșterea indicelui de masă corporală (IMC) la momentul inițial.

– Evaluarea cardiovasculară

Analiza post-hoc a evenimentelor cardiovasculare adverse majore grave (deces cardiovascular, infarct miocardic, accident vascular cerebral) din toate studiile de fază 2 și 3 intermediare și pe termen lung (cu o durată de la 26 și până la 100 de săptămâni), incluzând 5.607 pacienți (3.651 expuși la liraglutidă), nu a arătat nicio creștere a riscului cardiovascular (raportul de incidență de 0.75 (95% CI 0,35; 1,63)) pentru liraglutidă față de toți comparatorii.

Elaborarea studiului Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER), a fost un studiu clinic multicentric, controlat cu placebo, dublu-orb. 9.340 de pacienți au fost repartizați aleatoriu fie la liraglutidă (4.668), fie la placebo (4.672), ambele pe lângă standardele de îngrijire pentru HbA1c și factorii de risc cardiovascular (CV). Rezultatul primar sau starea vitală la finalul studiului a fost disponibil pentru 99,7% și 99,6% dintre participanții randomizați la liraglutidă și, respectiv, placebo. Durata observației a fost de minimum 3,5 ani și până la maximum 5 ani. Populația studiată a inclus pacienți cu vârsta ≥65 de ani (n=4.329) și ≥75 de ani (n=836) și pacienți cu insuficiență renală ușoară (n=3.907), moderată (n=1.934) sau severă (n=224). Vârsta medie a fost de 64 de ani, iar IMC-ul mediu a fost de 32,5 kg/m². Durata medie a diabetului zaharat a fost de 12,8 ani.

Primul criteriu de evaluare a fost timpul de la randomizare până la prima apariție a oricărui eveniment cardiovascular advers major (MACE): deces CV, infarct miocardic non-fatal sau accident vascular cerebral non-fatal. Liraglutida a fost superioară în prevenirea MACE față de placebo (figura 1). Raportul de risc estimat a fost în mod constant sub 1 pentru toate cele 3 componente MACE.

Liraglutida a redus, de asemenea, în mod semnificativ riscul de MACE extins (MACE primar, angină pectorală instabilă care a dus la spitalizare, revascularizare coronariană sau spitalizare din cauza insuficienței cardiace) și alte puncte finale secundare (figura 2).

Figura 1: Reprezentarea grafică Kaplan Meier a timpului până la primul MACE – populația FAS

Figura 2: Reprezentarea grafică forestieră a analizelor tipurilor de evenimente cardiovasculare individuale – populația FAS

O reducere semnificativă și susținută a HbA1c de la valoarea inițială până în luna 36 a fost observată cu liraglutidă față de placebo, în plus față de tratamentul standard (-1.16% vs -0,77%; diferența de tratament estimată -0,40% ). Nevoia de intensificare a tratamentului cu insulină a fost redusă cu 48% cu liraglutidă față de placebo la pacienții naivi la insulină la momentul inițial (HR 0,52 ).

– Tensiunea arterială și frecvența cardiacă

Pe durata studiilor de fază 3a, liraglutida a scăzut tensiunea arterială sistolică în medie cu 2.3 până la 6,7 mmHg față de valoarea inițială, iar comparativ cu comparatorul activ scăderea a fost de 1,9 până la 4,5 mmHg.

În studiile clinice pe termen lung, inclusiv LEADER, s-a observat o creștere medie a frecvenței cardiace față de valoarea inițială de 2 până la 3 bătăi pe minut cu liraglutidă. În studiul LEADER, nu s-a observat niciun impact clinic pe termen lung al creșterii frecvenței cardiace asupra riscului de evenimente cardiovasculare.

– Evaluarea microvasculară

În studiul LEADER, evenimentele microvasculare au cuprins rezultatele nefropatiei și retinopatiei. Analiza timpului până la primul eveniment microvascular pentru liraglutidă față de placebo a avut un HR de 0,84 . HR pentru liraglutidă față de placebo a fost de 0,78 pentru timpul până la primul eveniment de nefropatie și de 1,15 pentru timpul până la primul eveniment de retinopatie.

– Imunogenitate

În concordanță cu proprietățile potențial imunogene ale medicamentelor care conțin proteine sau peptide, pacienții pot dezvolta anticorpi anti-liraglutidă în urma tratamentului cu liraglutidă. În medie, 8,6% dintre pacienți au dezvoltat anticorpi. Formarea de anticorpi nu a fost asociată cu o eficacitate redusă a liraglutidei.

Populația pediatrică

Într-un studiu dublu-orb care a comparat eficacitatea și siguranța Victoza 1,8 mg față de placebo ca tratament adițional la metformină ± insulină la adolescenți și copii cu vârsta de 10 ani și peste cu diabet zaharat de tip 2, Victoza a fost superior tratamentului cu placebo în ceea ce privește reducerea HbA1c după 26 de săptămâni (-1,06, ). Diferența de tratament în ceea ce privește HbA1c a fost de 1,3% după 26 de săptămâni suplimentare de prelungire cu etichetă deschisă, confirmând controlul glicemic susținut cu Victoza.

Profilul de eficacitate și siguranță al Victoza a fost comparabil cu cel observat la populația adultă tratată cu Victoza. Pe baza controlului glicemic adecvat sau a tolerabilității, 30% dintre subiecții studiului au rămas la o doză de 0,6 mg, 17% au crescut la o doză de 1,2 mg și 53% au crescut la o doză de 1,8 mg.

Alte date clinice

În cadrul unui studiu deschis de comparare a eficacității și siguranței liraglutidei (1,2 mg și 1,8 mg) și a sitagliptinei (un inhibitor al DPP-4, 100 mg) la pacienții cu control inadecvat sub tratament cu metformină (HbA1c medie 8.5%), liraglutida în ambele doze a fost superioară din punct de vedere statistic tratamentului cu sitagliptină în ceea ce privește reducerea HbA1c după 26 de săptămâni (-1,24%, -1,50% vs -0,90%, p<0,0001). Pacienții tratați cu liraglutidă au avut o scădere semnificativă a greutății corporale în comparație cu cea a pacienților tratați cu sitagliptină (-2,9 kg și -3,4 kg vs -1,0 kg, p<0,0001). Proporții mai mari de pacienți tratați cu liraglutidă au prezentat grețuri tranzitorii față de pacienții tratați cu sitagliptină (20,8% și 27,1% pentru liraglutidă față de 4,6% pentru sitagliptină). Reducerile HbA1c și superioritatea față de sitagliptină observate după 26 de săptămâni de tratament cu liraglutidă (1,2 mg și 1,8 mg) au fost menținute după 52 de săptămâni de tratament (-1,29% și -1,51% vs -0,88%, p<0,0001). Trecerea pacienților de la sitagliptină la liraglutidă după 52 de săptămâni de tratament a dus la o reducere suplimentară și semnificativă din punct de vedere statistic a HbA1c (-0,24% și -0,45%, 95% CI: -0,41 până la -0,07 și -0,67 până la -0,23) la săptămâna 78, dar nu a fost disponibil un grup de control formal.

Într-un studiu deschis care a comparat eficacitatea și siguranța liraglutidei 1.8 mg o dată pe zi și exenatidă 10 mcg de două ori pe zi la pacienții insuficient controlați cu metformină și/sau terapie cu sulfoniluree (HbA1c medie 8,3%), liraglutida a fost superioară din punct de vedere statistic tratamentului cu exenatidă în ceea ce privește reducerea HbA1c după 26 de săptămâni (-1,12% vs -0,79%; diferența de tratament estimată: -0,33; IC 95%: -0,47 până la -0,18). Un număr semnificativ mai mare de pacienți au obținut o HbA1c sub 7% cu liraglutidă comparativ cu exenatidă (54,2% față de 43,4%, p=0,0015). Ambele tratamente au dus la o scădere medie a greutății corporale de aproximativ 3 kg. Trecerea pacienților de la exenatidă la liraglutidă după 26 de săptămâni de tratament a dus la o reducere suplimentară și semnificativă din punct de vedere statistic a HbA1c (-0,32%, IC 95%: -0,41 până la -0,24) în săptămâna 40, dar nu a fost disponibil un grup de control oficial. Pe parcursul celor 26 de săptămâni, au existat 12 evenimente grave la 235 de pacienți (5,1%) care au utilizat liraglutidă, în timp ce au existat 6 evenimente adverse grave la 232 de pacienți (2,6%) care au utilizat exenatidă. Nu a existat un tipar consecvent în ceea ce privește clasa de evenimente în funcție de sistemul de organe.

Într-un studiu deschis care a comparat eficacitatea și siguranța liraglutidei 1,8 mg cu lixisenatida 20 mcg la 404 pacienți controlați necorespunzător sub tratament cu metformină (HbA1c medie 8,4%), liraglutida a fost superioară lixisenatidei în ceea ce privește reducerea HbA1c după 26 de săptămâni de tratament (-1,83% față de -1,21%, p<0,0001). Un număr semnificativ mai mare de pacienți au obținut HbA1c sub 7% cu liraglutidă comparativ cu lixisenatidă (74,2% vs 45,5%, p<0,0001), precum și ținta de HbA1c sub sau egală cu 6,5% (54,6% vs 26,2%, p<0,0001). Pierderea greutății corporale a fost observată în ambele brațe de tratament (-4,3 kg cu liraglutidă și -3,7 kg cu lixisenatidă). Evenimentele adverse gastrointestinale au fost raportate mai frecvent cu tratamentul cu liraglutidă (43,6% vs 37,1%).

.