SPECIALARTIKEL

Chronisk prostatit: en kritisk granskning av nuvarande nosologiska definitioner, klassificering och potentiell karcinogenes

Chronisk prostatit: kritisk granskning av nuvarande nosologiska definitioner, klassificering och potentiell karcinogenes

Remigio Vela Navarrete, Carmen González Enguita, Juan Vicente García Cardoso,G. Manzarbeitia och F. Soriano García

ordförande för urologi vid Autonoma universitetet i Madrid. Urologisk avdelning vid Fundación Jiménez Díaz. Avdelningarna för patologisk anatomi och mikrobiologi vid Fundación Jiménez Díaz. Madrid. Spanien.

Korrespondensadress

ABSTRACT

Uppdaterad kritisk granskning av kronisk prostatit, som en nosologisk, anatomoklinisk enhet, förmodligen av mikrobiologiskt eller inflammatoriskt ursprung. Vetenskaplig argumentation, mot bakgrund av nya framsteg, om den amikrobiella inflammationens roll, både i den kraniala och kaudala prostatan, för att ompröva om det är lämpligt att behålla den nuvarande klassificeringen av kronisk prostatit, och särskilt avsnittet som hänvisar till ”histologisk prostatit”. Analys av bevis som rör prostatit ”med bäckensmärta”, det dominerande syndromet hos många patienter och grunden för det nuvarande terminologiska förslaget; prostatit-bäckenvärk. Inflammationens roll i uppkomsten av BPH och prostatacancer. Motivering och önskvärdhet av ett nytt terminologiskt samförstånd om prostatit i allmänhet.

Nyckelord: Kronisk prostatit. Prostatainflammation. Bäckensmärta.

SAMMANFATTNING

Uppdaterad kritisk granskning av kronisk prostatit som en nosologisk, anatomisk-klinisk enhet av förmodat mikrobiologiskt eller inflammatoriskt ursprung. Vetenskapligt resonemang om den amikrobiella inflammationens roll i både kaudala och kraniala prostatan, efter nya framsteg, för att ompröva det praktiska i att behålla den nuvarande klassificeringen av kronisk prostatit, främst i det avsnitt som hänvisas till ”histologisk prostatit”. Analys av vetenskapliga belägg för sambandet mellan prostatit och ”bäckensmärta”, som är det dominerande syndromet hos många patienter och som ligger till grund för det nuvarande terminologiska förslaget: prostatit-bäckensmärta. Inflammationens roll i uppkomsten av BPH och prostatacancer. Motivering och lämplighet av en ny term i logisk konsensus om prostatit.

Nyckelord: Kronisk prostatit. Prostatainflammation. Bäckensmärta.

Inledning

När man står inför den omisskännliga kliniska bilden av akut prostatit, med strikt efterlevnad av de postulat som den anatomokliniska medicinen kräver vid processer av bakteriell etiologi, med uppenbara tecken och symtom på fokaliteten, tillsammans med ett påfallande febrilt syndrom, analytiska och mikrobiologiska bevis på infektion och tillfredsställande svar på behandling med antimikrobiella medel, är kronisk prostatit, på grund av dess omisskännliga kliniska bild, ett fall av kronisk prostatit, Kronisk prostatit har däremot, sedan denna term infördes i klinisk praxis, framstått som en process med förvirrade nosologiska gränser, av obestämd etiologi, som omfattar patienter med en mycket varierande klinisk profil där processens obekväma och smärtsamma karaktär, som i huvudsak avser perinealområdet, vanligtvis dominerar över verkligt infektiösa tecken och symtom. Detta trots de enorma ansträngningar som gjorts under de senaste åren för att lösa de mikrobiologiska mysterier och anatomokliniska mönster som döljer sig bakom en så oerhört tvetydig term.

I följande kommentarer avser vi att kritiskt bedöma de senaste konceptuella framstegen inom detta tillstånd, som har lett till en ny klassificering av prostatit, med terapeutiska innovationer som fortfarande är av tveksam effektivitet, inklusive en analys av misstankar och bevis relaterade till den potentiellt cancerframkallande effekten av prostatainflammation eller dess förhållande till prostatahyperplasi. Kanske bör en obestridlig klinisk observation stå över den här granskningen: det är sällan som patienter som diagnostiseras med kronisk, icke-bakteriell prostatit har en tidigare, tydlig episod av akut prostatit i sin sjukdomshistoria.

Klinisk profil och klassificering av kronisk prostatit

Stameys arbete från slutet av 1960-talet, som publicerades 1972 (1), är en obligatorisk referens för att klargöra de orsaker som har väglett urologer när det gäller att fastställa patogenesen för kronisk prostatit, från den mer än rimliga misstanken om att inte alla hade en bakteriell etiologisk grund. Det ursprungliga målet var således att kontrollera hos hur många patienter det fanns argument och bevis för en infektiös process och hos hur många av dem som i avsaknad av påvisbar infektion hade en inflammatorisk process, som avslöjades av igenkännbara förändringar i prostatasekretet, efter intensiv massage, vilket gjorde det möjligt att i mikroskopet, särskilt i fas-kontrastmikroskopet, identifiera ett större antal leukocyter än hos normala individer. De frågor som diskuterats kan sammanfattas i följande två frågor: Är all kronisk prostatit infektiös eller orsakad av en inflammatorisk process av annat slag? Är den medföljande bäckensmärtan, som ibland är det viktigaste symtomet för dessa processer, av prostataursprung?

Stamey och Meares (2) försökte besvara den första frågan genom differentiell räkning av bakterier och leukocyter i sekventiella prover, var och en representativ för ett område i de nedre urinvägarna, enligt följande: De första proverna (M1 och M2) motsvarar några kubikcentimeter urin som erhålls i urineringens inledningsfas, nästa prov (M3) utgörs av sekret som erhålls efter en intensiv massage av prostatan och det följande provet (M4) erhålls från urinering som sker efter massagen. Resultatet av dessa differentierade studier av sekventiella prover baserades, snarare än på absoluta värden för antalet bakterier eller leukocyter, på de kvantitativa skillnader som observerades i de olika proverna, med antagandet att ett högre antal bakterier eller leukocyter i de senare proverna tyder på en infektiös process, helt enkelt på inflammation eller på avsaknad av inflammation.

Baserat på dessa undersökningar fastställde DRACH (3) 1978 en klassificering av prostatit (tabell I) som officiellt gällde fram till 1995, då den ersattes av den klassificering som sponsrades av NIH (närmare bestämt av den sektion av National Institute of Health som arbetar med diabetes och matsmältnings- och njursjukdomar) (4-6). I DRACH-klassificeringen klassificeras kronisk prostatit som bakteriell eller icke-bakteriell och termen prostatodyni läggs till, en term som omfattar en varierad grupp patienter där perineal obehag, obehag och smärta dominerar (7), vare sig de är förknippade med urineringsstörningar eller inte, och där de analytiska fynden oftast är irrelevanta och tveksamt motiverade av en specifik prostata-patologi. Den nya klassificeringen innebär begreppsliga variationer som inte nödvändigtvis är relevanta ur ett kritiskt perspektiv. Termerna akut, kronisk bakteriell eller inflammatorisk prostatit, som motsvarar den tidigare terminologin, bibehålls, men särskild vikt läggs vid bäckensmärta, oavsett ursprung och motiv (kronisk prostatit-bäckenvärkssyndrom), och en fjärde term införs som motsvarar en histologisk och inte anatomoklinisk definition, som vi förvisso kan beskriva som ”histologisk prostatit”, men som måste betraktas med de största förbehållen.

Den framträdande roll som bäckensmärta, som är det dominerande symtomet hos en betydande grupp av dessa patienter (7), har placerat terminologin för kronisk prostatit på ett ännu mer förvirrat område, med mycket mer oprecisa gränser än för prostatodyni (8). Å andra sidan har den symptomatiska betydelsen av smärta motiverat, förutom ett strängare krav på klinisk historia för dessa patienter, en ny symtomskala som också har blivit allmänt godkänd och till och med validerad på spanska (puertoricanska) (9). Flera studier har visat att den vanligaste platsen för smärta hos patienter med prostatit-bäckenvärkssyndrom är följande områden: prostata och perineum (46 %), pung och testiklar (39 %), penis (6 %), urinblåsa (6 %), nedre delen av ländryggen (2 %) (Zermann et al. 1999) (10). De vanligaste urineringssymtomen som åtföljs av smärta är följande: ökad tömningsfrekvens, svårigheter att initiera urinering, svag ström, intermittent urinering med ansträngning eller smärta i urinrörsområdet vid urinering eller stickande (Alexander et al. 1996) (11).

Den nya term som föreslås i avsnitt IV, asymtomatisk inflammatorisk prostatit, ligger långt ifrån klinisk observation och försöker införa en histologisk observation som kännetecknas av närvaron av mononukleära celler (inte polymorfa!) i de biopsier som vi vanligen utför hos patienter med misstänkt prostatacancer eller av andra skäl. Detta är den viktigaste befolkningsgruppen som stöder denna nya terminologi.

Prostatisk dualitet och kronisk prostatit

Det är intressant att notera att man sällan har försökt fastställa vilken del av prostatakörteln, den kraniala eller kaudala prostatan, som är den del som oftast drabbas av infektiösa eller bara inflammatoriska episoder. Det finns belägg för att akut prostatit i den vuxna befolkningen under 50 år, före utvecklingen av godartad prostatahyperplasi (BPH), är en sjukdom i den kaudala prostatan (12). Följande argument talar för denna hypotes: Ur anatomisk synvinkel är dräneringen av den kaudala prostatan mycket mer direkt än den kraniala prostatan, vilket underlättar återflöde, om denna process underlättar infektion; Vid akut, flegmonös prostatit är den kaudala prostataens hårdhet lätt att känna vid beröring, och när processen utvecklas till en abscess perforeras den vanligen rektalt, vilket skulle vara mindre vanligt om sjukdomen var lokaliserad i den kraniala prostatan, med lättare dränering i urinröret. Slutligen är den kaudala prostatan den selektiva platsen för prostatalitiasis, som ofta är relaterad till kroniska infektiösa processer i körtlar (12-13).

Den viktigaste frågan i dag är: Är kronisk prostatit en sjukdom som är specifik för den kaudala prostatan? Konsekvenserna av denna fråga är inte obetydliga eftersom kronisk inflammation har kopplats till godartad prostatahyperplasi och prostatacancer. När det gäller benign prostatahyperplasi är det relativt vanligt att hitta infiltrat av mononukleära celler i vävnad som erhållits genom transuretral resektion eller retropubisk adenomektomi (14). Detta är i själva verket ett nästan universellt histologiskt fenomen. Histologisk identifiering av denna cellpopulation har bekräftat att den huvudsakligen består av lymfocyter, med specifika topografiska områden som gynnar T-lymfocyter (inflammatoriska knölar) eller B-lymfocyter (interstitiell infiltration). Ytterligare forskning har visat att lymfocyter berikar cellmiljön med många inflammatoriska markörer (prostaglandiner, leukotriener, tillväxtfaktorer etc.) (14-15), vilket tyder på att denna cellpopulation spelar en aktiv roll i mekanismerna för hyperplasiprogress, utan tvekan i synergistisk samverkan med hormonella faktorer. Detta är dock en mycket komplex process där det fortfarande saknas betydande kopplingar och bevis för att stödja denna mofogena hypotes om BPH.

Sambandet mellan prostatainflammation och prostatacancer har föreslagits och försvarats av gruppen De Marzo (16), som till och med har presenterat en patogen sekvens, där specifika histologiska fynd är underförstådda, t.ex. den lesion som beskrivs som PIA (postinflammatorisk atrofi), som skulle föregå PIN i sin utveckling mot prostatacancer. Man kan anta att denna lesion huvudsakligen förekommer i den kaudala prostatan, det område där mer än 80 % av prostatacarcinomerna har sitt ursprung, men denna aspekt är inte tydligt erkänd i litteraturen. Vi har däremot letat efter denna lesion i vävnad som tillhör adenom, i prover som erhållits genom RT eller retropubisk adenomektomi, och har inte kunnat identifiera den i något fall (Manzarbeitia et al. 2005) (16).

Diagnos av kronisk prostatit

Diagnosen av kronisk prostatit kräver patogent stöd för att det ska finnas bakterier eller inflammatoriska celler i prostatakörteln. De verktyg som används för denna nödvändiga demonstration är inte många och hänvisar främst till det test som föreslagits av STAMEY-MEARES och som tidigare beskrivits. Om man antar att testet utförs med största noggrannhet och att man får fram en betydande volym prostatasekret, vet vi inte heller i detta fall varifrån detta sekret kommer, om det kommer från den kaudala eller kraniala prostatan eller från båda, även om vi misstänker att det mesta av det måste komma från den kaudala prostatan, den del av körteln som är mest direkt i kontakt med utforskarens finger. Det är inte lätt att tolka resultaten av de prover som tagits, de odlingar som tagits och de mikroskopiska observationerna med motsvarande antal bakterier och leukocyter. Om antalet bakterier är minst tio gånger högre i de senare proverna än i de första urinproverna (M1-M2) före prostatamassagen, anses infektionen vara lokaliserad i prostatan. Om antalet leukocyter är klart högre (10/15 per fält) i proverna efter massagen, tillsammans med andra fynd som tyder på inflammation (minskade lipiddroppar, amylacetatkroppar eller rikligt med leukocyter etc.) (18) (18), misstänks prostatainflammation.

Det finns inga typiska eller specifika bakterier som orsakar kronisk prostatit, åtminstone inte i dagsläget (19-20). De bakterier som oftast hittas i prostatasekret är enterobakterier med låg specificitet (tabell II). Det råder ofta oenighet om deras verkliga patogena karaktär och deras inblandning i den process som patienten drabbas av. Inte heller har misstanken om mer specifika men svåridentifierade mikroorganismer, som föreslagits på senare år, bekräftats (21).

När det gäller den inflammatoriska cellpopulation som känns igen i prostatasekretet och som kännetecknar kronisk prostatit finns det inte heller några uppgifter om specificitet eller korrelation med symtom (22). En större specificitet har eftersträvats för vissa proteiner som finns i prostatasekretet efter massage; förekomsten av IL-1, TNFα och många andra markörer har undersökts med indikativa, men inte definitiva, resultat (23-25) (tabell II). Man skulle också kunna använda plasmanivån av PSA, som ökar i samband med infektiösa processer, ibland i mycket höga proportioner (25).

Kort sagt, de tester som utgör den diagnostiska grunden för kronisk prostatit saknar specificitet, liksom den kliniska profilen hos dessa patienter. Diagnosen kronisk prostatit är ofta en uteslutningsdiagnos. Mer än 30 % av de patienter som vi klassificerar som kronisk prostatit har inget entydigt etiopatogent stöd (25-26). Den nuvarande trenden är att förenkla de diagnostiska förfarandena så att STAMEY-MEARES-testet reduceras till endast två prover: urinprovet som tas omedelbart före massagen och provet som tas efter prostatamassagen, även om den diagnostiska algoritm som föreslås av EAU (26) fortfarande omfattar det ursprungliga Meares- och Stamey-testet. Transrektalt ultraljud är, sedan det blev tillgängligt och utbrett, en frekvent resurs för studier hos dessa patienter och har gett resultat som är svåra att systematisera och som hänvisar till periprostatisk venkomplexitet eller till själva blåsans hals (di Trapani et al. 1988, Dellabella et al. 2006) (27-28). Det förfarande som skulle ge mest information om den inflammatoriska situationen i prostatakörteln skulle vara perineal prostatabiopsi, som för närvarande endast verkar vara indicerad hos patienter där man misstänker prostatacancer på grund av förhöjt PSA-värde eller misstänkta indurationer vid digital rektalundersökning. Man bör komma ihåg att granulomatös prostatit, även om den är sällsynt, är en väldefinierad anatomisk-klinisk enhet där prostatabiopsi inte kan ifrågasättas; här finns en ny avsaknad i klassificeringen av prostatit.

Kronisk prostatit och bäckensmärta

Smärta är otvivelaktigt det dominerande symtomet hos många patienter som diagnostiserats med kronisk prostatit (7,25). Som nämnts är smärtan främst relaterad till bäckenområdet, perinealområdet och prostataregionen. Den symtomskala som används och rekommenderas av NIH innehåller minst tre frågor om smärta, eftersom smärta är viktig för den naturliga utvecklingen av så kallad kronisk prostatit. Smärtsyndromet åtföljs vanligtvis av en enorm ångestbörda, som inte undersöks i denna skala. (Tabell III)

En absolut transcendental aspekt, där betydande framsteg har gjorts under de senaste månaderna, är relaterad till ursprunget och tolkningen av bäckensmärta. Experter inom smärtpatologi erkänner att det kan finnas fyra olika faktorer som motiverar denna typ av smärta, som klassificeras enligt följande: nociceptiv, inflammatorisk, neuropatisk och dysfunktionell smärta (29). Var och en av dessa mekanismer har olika utlösande faktorer och olika patogenes som nyligen har undersökts i syfte att hitta nya terapeutiska strategier. Hos vissa av dessa patienter övervinner den outhärdliga och envisa smärtan alla tänkbara behandlingsinitiativ. Vår erfarenhet är att vi måste lyfta fram den psykopati, öppen eller dold, som finns hos många av dessa patienter, varav en del av dem beskrivs av psykiatriker som bipolärt syndrom och andra relaterade sjukdomar.

En noggrann analys av bäckensmärta tyder alltmer på att prostatan inte är så viktig och att andra faktorer kan motivera den. Därför undersöker man för närvarande möjligheten att behandla med analgetika och opioider i stället för med den klassiska terapeutiska triaden med de tre a:na: antimikrobiella, antiinflammatoriska läkemedel och alfablockerare, till vilka man bör lägga till antidepressiva och anxiolytiska läkemedel, eftersom de i vissa fall har ansetts vara mycket användbara (25,26,29).

Bäckensmärtens roll vid kronisk prostatit kan undersökas genom att undersöka den kliniska profilen hos de patienter som ingår i de kliniska prövningar som hittills genomförts med viss noggrannhet, inklusive placebo- eller dubbelblinda jämförelser (25-26). Man kan se att den kliniska profilen hos dessa patienter inte är särskilt homogen, inte heller när det gäller ålder. Det är därför svårt att dra övertygande slutsatser om den terapeutiska effekten av de olika föreslagna programmen, eftersom resultaten i stor utsträckning beror på vilken typ av patient som ingår i forskningen. Den mest uppenbara slutsatsen av dessa studier är att det finns en betydande andel patienter med kronisk prostatit-bäckenvärkssyndrom som undgår alla traditionella terapeutiska initiativ och som mer än väl motiverar sökandet efter nya terapeutiska strategier.

Histologisk prostatit och dess införande i klassificeringen av prostatit

Förekomsten av mononukleära element i prostatavävnad (adenom) i prover som erhållits genom en mängd olika metoder, men främst i prover från transuretral resektion och retropubisk adenomektomi, är ett universellt fynd av större eller mindre intensitet som har erkänts i många år. När det gäller BPH har ett stort antal studier, som redan har rapporterats, undersökt den patologiska betydelsen av denna inflammation och dess potentiella inblandning i uppkomsten av BPH. Ämnet har fått ökad uppmärksamhet eftersom inflammation har involverats i uppkomsten av prostatacancer. Nyare studier bekräftar att sannolikheten för prostatacancer efter fem år är statistiskt högre hos personer med inflammation som genomgår prostatabiopsi för misstänkt prostatacancer än hos personer utan inflammation (McLennan et al. 2006) (30).

Hela denna fråga är ytterst intressant ur både biologisk och patologisk synvinkel, men det verkar inte finnas någon anledning, ur ett anatomokliniskt perspektiv, inte enbart histologiskt, att motivera att dessa fall inkluderas i en ny grupp av ”kronisk prostatit2” enligt NIH:s klassificering. Dessutom, oavsett om inflammationen påverkar övergångszonen eller den kaudala prostatan, måste vi tala om en ”adenomit” när den påverkar ”adenomet” i egentlig mening.

Slutsatser

De extraordinära ansträngningar som gjorts under de senaste åren för att identifiera etiologin, patogenesen och den kliniska profilen hos patienter med ”kronisk prostatit” och på så sätt uppnå en klassificering av anatomiskt-kliniskt och mikrobiologiskt nosologiskt innehåll, som är strikt tillämpbar i klinisk praxis, gör det möjligt att kritiskt granska den nuvarande klassificeringen av ”kronisk prostatit”; Det kroniska prostatit-bäckenvärkssyndromet, som ingår i avdelning III i NIH-klassifikationen, betonar alltmer bäckensmärta och får fler argument för smärta som inte nödvändigtvis är av prostataursprung, vilket motiverar nya behandlingsalternativ som är direkt relaterade till bäckensmärta och inte till prostatan eller dess inflammation. Å andra sidan bör begreppet ”histologisk prostatit”, som ingår i avsnitt IV i NIH, tas bort från denna klassificering och identifieras med en ny titel som är mer relevant och i enlighet med de senaste framstegen när det gäller den roll som kronisk inflammation spelar i samband med prostatacancerogenes eller multinodulär prostatahyperplasi (MPH).

Bibliografi och rekommenderad läsning (*intressant läsning och ** väsentlig läsning)

**1. STAMEY, T.: ”Urinvägsinfektioner”. William and Wilkins, Baltimore, 1972.

**2. MEARES, E.M.; STAMEY, T.A.: ”Bakteriologiska lokaliseringsmönster vid bakteriell prostatit och uretrit”. Investera. Urol., 5: 492, 1968.

**3. DRACH, G.W.; FAIR, W.R.; MEARES, E.M. et al.: ”Klassificering av godartade sjukdomar som är förknippade med prostatasmärta: prostatit eller prostatodyni?” J. Urol., 120: 266, 1978.

**4. INTERNATIONAL CLASSIFICATION OF DISEASES (ICD): tionde versionen. Genève, Vem, 1989.

**5. WORKSHOP COMMITTEE OF THE NATIONAL INSTITUTE OF DIABETES AND DIGESTIVE AND KIDNEY DISEASE (NIDDK): ”Chronic prostatitis workshop”. Bethesda, Maryland, 7-8 december 1995.

6. KRIEGER, J.N.; NYBERG, L. JR.; NICKEL, J.C.: ”NIH consensus definition and classification of prostatitis”. JAMA, 282: 236, 1999.

7. KRIEGER, J.N.; EGAN, K.J.; ROSS, S.O. y cols.: ”Kronisk bäckensmärta utgör de mest framträdande urologiska symptomen vid ”kronisk prostatit”. Urology, 48: 715, 1996.

8. KRIEGER, J.N.; JACOBS, R.R.; ROSS, S.O.: ”Does the chronic prostatitis/pelvic pain syndrome differ from nonbacterial prostatitis and prostatodynia?” J. Urol. 164: 1554, 2000.

9. LITWIN, M.S.; McNAUGHTON-COLLINS, M.; FOWLER, F.J. JR. y cols.: ”The National Institute of Health chronic prostatitis symptom index: development and validation of new outcome measure. Chronic Prostatitis Collaborative Research Network”. J. Urol. 162: 369, 1999.

10. ZERMANN, D.H.; ISHIGOOKA, M.; DOGGWEILER, R. y cols.: ”Neurourological insights into the etiology of genitourinary pain in men”. J. Urol. 161: 903, 1999.

11. ALEXANDER, R.B.; TRISSEL, D.: ”Chronic prostatitis: Results of an internet survey”. Urology, 48: 568, 1996.

*12. GIL VERNET, S.: ”Enfermedades de la prostate”. Tomo II, Vol II Editorial Paz Montalvo Madrid, 1955.

*13. CIFUENTES DELATTE, L.: ”Cirugía Urológica Endoscópica”. Ed. Paz Montalvo (2º edición) Madrid, 1981.

14. VELA NAVARRETE, R.; GARCÍA CARDOSO, J.V.; BARAT, A. y cols.: ”BPH and inflammation: pharmacological effects of Permixon on histological and molecular inflammatory markers. Resultat av en dubbelblind klinisk pilotstudie”. Eur. Urol., 44: 549, 2003.

15. VELA NAVARRETE, R.; ESCRIBANO BURGOS, M.; FARRE, A.L. y cols: ”Serenoa Repens treatment modifies bax-bcl-2 index expresión and caspase-3 activity in prostatic tissue from patients with benign prostatic hyperplasia”. J. Urol. 173: 507, 2005.

*16. DE MARZO, A.M.; MARCHI, V.L.; EPSTEIN, J.I. y cols.: ”Proliferative inflammatory atrophy of the prostate: implications for prostatic carcinogenesis”. Am. J. Pathol., 155: 1985, 1999.

17. MANZARBEITIA, F.; VELA NAVARRETE, R.; SARASA, J.L. y cols.: ”BPH: Histological aspects of adenoma mononuclear cell infiltration”. Eur. Urol. Suppl. 5: 123, 2006.

18. CIFUENTES DELATTE, L.: ”El laboratorio del urólogo”. Salvat, Barcelona, 1974.

19. SCHAEFFER, A.J.: ”Prostatitis: US perspectiva”. Int. J. Antimicrob. Agents, 11: 205, 1999.

20. SCHNEIDER, H.; LUDWIG, M.; HOSSAIN, H.M. y cols.: ”The 2001 Giessen Cohort Study on patients with prostatitis syndrome an evaluation of inflammatory status and search formicroorganisms 10 years after a first analysis”. Andrologia, 35: 258, 2003.

21. BADALYAN, R.R.; FANARJYAN, S.V.; AGHAJANYAN, I.G.: ”Chlamydial and ureaplasmal infections in patients with nonbacterial chronic prostatitis”. Andrologia, 35: 263, 2003.

22. SCHAEFFER, A.J.; KNAUSS, J.S.; LANDIS, J.R. y cols.: ”Chronic Prostatitis Collaborative Research Network Study Group. Leucocyte and bacterial counts do not correlate with severity of symptoms in men with chronic prostatitis: the National Institutes of Health Chronic Prostatitis Cohort Study”. J. Urol. 168: 1048, 2002.

*23. ALEXANDER, R.B.; PONNIAH, S.; HASDAY, J. y cols.: ”Elevated levels of proinflammatory cytokines in the semen of patients with chronic prostatitis/ chronic pelvic pain syndrome”. Urology, 52: 744, 1998.

*24. NADLER, R.B.; KOCH, A.E.; CALHOUN, E.A. y cols.: ”IL-1beta and TNF-alpha in prostatic secretions are indicators in the evaluation of men with chronic prostatitis”. J. Urol. 164: 214, 2000.

25. McCONNELL, J.; ABRAMS, P.; KHOURY, S. y cols.: ”Male lower urinary tract dysfunction”. Upplaga 2006.

**26. EAU: ”Prostatitis and Chronic pelvic pain syndrome”. Riktlinjer, sid 89-95, 2006.

27. DI TRAPANI, D.; PAVONEC, C.; SERRETA, V. y cols.: ”Chronic prostatitis and prostatodynia: uretrasonographic alterations of the prostata bladder neck seminal vesicles and periprostatic venous plexus”. Eur. Urol., 15: 230, 1988.

28. DELLABELLA, M.; MILANESE, G.; MUZZONIFRO, G.: ”Korrelation mellan ultraljudsförändringar i den preprostatala sfinktern och symtom hos patienter med kronisk prostatit och kroniskt bäckensmärtsyndrom”. J. Urol. 176: 112, 2006.

**29. NICKEL, J.C.: ”Opiods for chronic prostatitis and intersticial cystitis: lessons learned from the 11th World Congress on pain”. Urology, 68: 697, 2006.

30. MACLENNAN, G.T.; EISENBERG, R.; FLESHMAN, R.L. y cols.: ”Does chronic inflammation influence prostate carcinogenesis? En femårig uppföljningsstudie”. J. Urol. 175: 35, 2006.