Potenzielle pharmakologische Behandlungen für Cystinurie und Kalziumsteine in Verbindung mit Hyperurikosurie

Febuxostat

Bei etwa einem Drittel der Patienten mit wiederkehrenden Kalziumsteinen ist Hyperurikosurie einer der Risikofaktoren im Urin (2). Eine Erhöhung der Uratkonzentration in Versuchslösungen bewirkt eine Halbierung der Oxalatmenge, die erforderlich ist, um die Kristallisation von Kalziumoxalat auszulösen, und erhöht die Größe der abgelagerten Partikel (3). Die Pathophysiologie dieser Beziehung wird auf die Fähigkeit der Harnsäure zurückgeführt, Calciumoxalat „auszusalzen“. Aussalzen ist einfach die Fähigkeit eines Elektrolyten, in diesem Fall der Harnsäure, die Löslichkeit eines Nichtelektrolyten, in diesem Fall des Kalziumoxalats, zu verringern (4). Im Sinne dieser Definition sind Nichtelektrolyte und Elektrolyte Salze mit geringer bzw. hoher Löslichkeit.

Dieses Phänomen unterscheidet sich von der Epitaxie, bei der sich ein Kristall auf einem anderen bildet. (Obwohl Natriumurat in vitro zur Kristallisation von Kalziumoxalat führen kann, wurde ein solcher Effekt im menschlichen Urin nicht nachgewiesen und wird jetzt als unwichtig für die Erklärung der Fähigkeit der Hyperurikosurie, die Kalziumsteinerkrankung zu fördern, angesehen.)

Obwohl diese In-vitro-Daten und -Phänomene interessant sind, sind die epidemiologischen Daten, die zeigen, dass Hyperurikosurie ein wichtiger Risikofaktor für Kalziumsteine ist, weniger überzeugend und die Ergebnisse und Schlussfolgerungen variieren. In jüngster Zeit wurden drei gut charakterisierte Kohorten prospektiv beobachteter Teilnehmer im Hinblick auf die 24-Stunden-Harnsäureausscheidung als Risiko für die Bildung von Nierensteinen untersucht (5). Bei 3350 Männern und Frauen, von denen 2237 eine Nephrolithiasis in der Anamnese aufwiesen, hatte die Harnsäure einen signifikanten umgekehrten Zusammenhang mit der Steinbildung bei Männern, einen marginalen umgekehrten Zusammenhang mit dem Risiko bei jüngeren Frauen und keinen Zusammenhang bei älteren Frauen.

Während viele kleine und unzureichend kontrollierte Studien in der Literatur darauf hindeuten, dass eine Verringerung der Harnsäureausscheidung das Wiederauftreten von Kalziumsteinen verringern könnte, hat nur eine einzige adäquate randomisierte, kontrollierte Studie diesen Effekt nachgewiesen (6). Die Hypothese lautete, dass Allopurinol, ein Inhibitor der Xanthinoxidase (neuerdings auch als Xanthin-Dehydrogenase oder Xanthinoxidoreduktase bezeichnet), die Rate der wiederkehrenden Kalziumoxalatsteine bei Patienten mit Hyperurikosurie (>800 mg/d bei Männern, >750 mg/d bei Frauen) und Normocalciurie (<300 mg/d bei Männern, <250 mg/d bei Frauen) verringern würde. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder Allopurinol 100 mg dreimal täglich oder Placebo zugeteilt. Das Auftreten von wiederkehrenden Steinen wurde entweder durch Aufzeichnung der Steinpassage oder durch Vergleich von Röntgenbildern, die in jährlichen Abständen angefertigt wurden, mit dem Ausgangsbild ermittelt. Allopurinol reduzierte die Harnsäureausscheidung um >400 mg/d, während die Placebogruppe eine variable Reduzierung von 0 bis 100 mg/d aufwies. Obwohl beide Gruppen einen Rückgang der Steinereignisse verzeichneten, traten bei 18 Patienten, die Placebo erhielten, und neun, die Allopurinol erhielten, neue Steine auf, und in der Allopurinol-Gruppe war die Zeit bis zum erneuten Auftreten signifikant länger.

Diese Studie steht im Kontext der Heterogenität der epidemiologischen Daten, die nicht eindeutig belegen, dass Hyperurikosurie ein Risikofaktor für Kalziumsteine ist. Es wurde daher vermutet, dass die Wirkung von Allopurinol auf die Häufigkeit von Kalziumsteinen nicht mit seiner Fähigkeit zusammenhängt, die Harnsäureproduktion zu senken (5,7). Zu seinen Wirkungen könnten auch andere Effekte der Xanthinoxidase-Hemmung gehören, da das Enzym mit oxidativem Stress und der Produktion freier Radikale in Verbindung gebracht wird (8). Wie diese pleiotropen Wirkungen der Xanthinoxidase und ihre Hemmung mit der Steinbildung zusammenhängen, bleibt spekulativ und unbewiesen.

Eine interessante Frage ist, ob die Hemmung der Xanthinoxidase zur Verringerung der Harnsäureausscheidung nur bei Kalziumsteinbildnern mit Normocalciurie und nicht bei Patienten mit Hypercalciurie wirksam ist. Die Durchsicht dieser Literatur zeigt, dass es nur wenige Belege gibt. In einem häufig zitierten Artikel, einer nicht randomisierten Studie, wurden 31 Patienten mit Allopurinol behandelt, und 43 Patienten dienten als unbehandelte Kontrollgruppe für wiederkehrende Kalziumsteine (9). Insgesamt hatten die Patienten, die mit Allopurinol behandelt wurden, eine Rezidivrate von 49 % (15 von 31), während die Kontrollpatienten, die nicht mit Allopurinol behandelt wurden, eine Rezidivrate von 40 % (17 von 43) hatten. Mit anderen Worten: Allopurinol hatte keine Wirkung auf die aggregierte Gruppe. Fünf von sechs Patienten, die sowohl eine Hyperurikosurie als auch eine Hypercalciurie aufwiesen, hatten nach 2 Jahren ein Steinrezidiv, während dies nur bei zwei von acht Patienten mit Hyperurikosurie und Normocalciurie der Fall war; unabhängig von der Harnsäureausscheidung hatten die Patienten mit Hypercalciurie eine Rezidivrate von 64 %, während die Patienten mit Normocalciurie eine Rezidivrate von 40 % aufwiesen. Diese kleine, nicht randomisierte Studie mit kleineren Untergruppen kann nicht als angemessene Grundlage für die Schlussfolgerung dienen, dass eine harnsäuresenkende Therapie bei Vorliegen einer Hypercalciurie nicht wirksam ist. In einer Übersichtsarbeit über die Wirksamkeit von Allopurinol bei Kalziumsteinen listete Ettinger (7) 15 Artikel auf, in denen das Medikament entweder selektiv, d. h. unter Ausschluss von Hypercalciurie, verschrieben wurde oder nicht. Die Studien sind meist klein und nicht randomisiert. Er kam zu folgendem Schluss: „Die Behandlung von Patienten mit Hyperurikosurie in Kombination mit Hypercalciurie ist nicht systematisch untersucht worden. Die Schule der selektiven Behandlung würde Thiazid und Allopurinol vorschlagen“. Es wird jedoch vermutet, dass diese Kombination zu einer höheren Rate an Allopurinol-Überempfindlichkeit führt, möglicherweise durch eine erhöhte Rückresorption des Metaboliten Oxypurinol (10). Viele solcher Fälle traten auf, wenn Allopurinol zur Behandlung einer asymptomatischen Hyperurikämie verabreicht wurde, die sich durch die Einnahme von Thiaziden entwickelt hatte.

Febuxostat ist ein neuerer Xanthinoxidase-Hemmer und ist im Gegensatz zu Allopurinol kein Purinanalogon. Es wurde 2009 von der Food and Drug Administration für die Langzeitbehandlung der Hyperurikämie bei Gichtpatienten zugelassen. Seine Wirksamkeit bei der Senkung der Serumharnsäurekonzentration und der Harnsäureausscheidung ist möglicherweise besser als die von Allopurinol, obwohl die beiden Wirkstoffe nicht direkt miteinander verglichen wurden, da Allopurinol in Studien in den Vereinigten Staaten nicht über 300 mg/d titriert wurde (11-13). Während die Ausscheidung von Allopurinol hauptsächlich über die Nieren erfolgt, wird Febuxostat größtenteils über die Leber metabolisiert. Es könnte daher besonders nützlich für die Senkung des Urats bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen sein, eine Kategorie, die nicht unbedingt für die Steinerkrankung relevant ist. Studien haben ergeben, dass die 80-mg-Dosierung bei Patienten mit eingeschränkter GFR nicht angepasst werden muss, obwohl die Daten für Patienten mit einer geschätzten GFR <30 ml/min pro 1,73 m2 begrenzt sind (14,15). Febuxostat wird derzeit vor allem bei Patienten mit Allopurinol-Allergie oder -Überempfindlichkeit sowie bei Patienten eingesetzt, die die Zielwerte für die Serumharnsäure mit Allopurinol nicht erreichen (13). Bei Steinbildnern, die wegen Gicht und Hyperurikämie behandelt werden, könnte es bei Patienten, die Allopurinol nicht vertragen, den urikosurischen Mitteln vorzuziehen sein.

Auf der Grundlage der Möglichkeit, dass das Medikament ebenso wirksam wie Allopurinol oder diesem sogar überlegen sein könnte, habe ich Takeda bei der Konzeption einer Studie unterstützt, um die Hypothese zu testen, dass Febuxostat wie Allopurinol Hyperurikosurie und wiederkehrende Kalziumsteine reduzieren könnte. Die Studie wurde in einer Reihe von Nierensteinpräventionsprogrammen und urologischen Praxen in den Vereinigten Staaten durchgeführt. Sie trägt den Titel „Febuxostat Versus Allopurinol or Placebo in Subjects with Hyperuricosuria and Calcium Oxalate Stones“ (ClinicalTrials.gov Kennung NCT01077284). Das vorläufige Design zielt im Wesentlichen darauf ab, die Allopurinol-Studie von Ettinger et al. (6) zu wiederholen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Kalziumsteinen und mindestens einem 3 mm großen Stein an Ort und Stelle und mit Hyperurikosurie (>700 mg/d) und Normokalziurie (<4 mg/kg) werden nach dem Zufallsprinzip einer von drei Gruppen zugeteilt: Febuxostat 80 mg/d, Allopurinol 200 oder 300 mg/d (je nach GFR) oder Placebo. Eine Hyperurikämie ist nicht erforderlich. Das Ergebnis ist die Ausscheidung von Harnsäure und die Beurteilung von Steinen auf der Computertomographie nach 6 Monaten. Obwohl dieser Zeitraum wahrscheinlich zu kurz ist, um eine Veränderung der Steinbildung nachzuweisen, können die Ergebnisse der Harnsäureausscheidung als Grundlage für eine mögliche längere Studie dienen, die ausreicht, um die Ergebnisse von Ettinger zu wiederholen (6). Die Studie wird Daten über das Ausmaß der Verringerung der Urikosurie durch diese Dosierung von Febuxostat liefern.

In einer möglichen längeren Phase-3-Studie mit dem primären Ergebnis der Steinbelastung, die durch Computertomographie bestimmt wird, könnte Febuxostat mit Allopurinol verglichen werden. Da Allopurinol als Generikum erhältlich ist, ist es deutlich preiswerter. Febuxostat könnte wirksamer sein, wenn eine stärkere Senkung der Serumharnsäure mit einer niedrigeren Harnsäure korreliert (11,12) und wenn dies wiederum mit einer geringeren Aktivität der Steinerkrankung einhergeht. Während Allopurinol mit einer Häufigkeit von 2 % Ausschlag und seltenen lebensbedrohlichen Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht wird (10), scheint Febuxostat bisher mit weniger Überempfindlichkeitsereignissen in Verbindung gebracht zu werden, wobei Takeda über Medwatch der Food and Drug Administration nur zwei gemeldet wurden (Patricia Macdonald, RN, persönliche Mitteilung). Leberfunktionsstörungen werden etwas häufiger beobachtet als bei Patienten, die mit Placebo behandelt werden. Weitere potenzielle Vorteile von Febuxostat, deren klinische Bedeutung bisher nicht bewiesen ist, bestehen darin, dass es im Gegensatz zu Allopurinol sowohl die oxidierte als auch die reduzierte Form der Xanthinoxidase hemmt und weniger Auswirkungen auf andere Enzyme hat, die am Purin- und Pyrimidinstoffwechsel beteiligt sind. Es könnte sich auch lohnen, eine uratsenkende Therapie mit oder ohne Thiazide bei Patienten mit Hypercalciurie und Hyperurikosurie zu testen. Sowohl Allopurinol als auch Febuxostat werden von vielen Patienten besser vertragen als Thiazide (16) und haben möglicherweise zusätzliche kardiovaskuläre Vorteile, die entweder mit der Reduzierung der Harnsäure oder der Hemmung der Xanthinoxidase zusammenhängen (17). Die Einschränkung des Einsatzes von Allopurinol auf breiterer Basis aufgrund der vermeintlich mangelnden Wirksamkeit bei Hypercalciurie und des Risikos einer Überempfindlichkeit bei gleichzeitiger Verabreichung mit Thiaziden lässt die Möglichkeit einer Reihe von Studien mit Febuxostat offen.