Febuksostaatti

Yli kolmasosalla potilaista, joilla on toistuvia kalsiumkiviä, on hyperurikosuria yhtenä virtsan riskitekijänä (2). Kokeellisten liuosten uraattipitoisuuden lisääminen puolittaa tehokkaasti kalsiumoksalaatin kiteytymisen aikaansaamiseksi tarvittavan oksalaattimäärän ja kasvattaa laskeutuvien hiukkasten kokoa (3). Tämän suhteen patofysiologian on katsottu johtuvan virtsahapon kyvystä ”suolata” kalsiumoksalaattia. Suolaaminen on yksinkertaisesti elektrolyytin, tässä tapauksessa virtsahapon, kyky vähentää muun kuin elektrolyytin, tässä tapauksessa kalsiumoksalaatin, liukoisuutta (4). Tässä määritelmässä ei-elektrolyytit ja elektrolyytit ovat suoloja, joiden liukoisuus on alhainen ja korkea.

Tämä ilmiö eroaa epitaksiailmiöstä, jossa yksi kide muodostuu toisen päälle. (Vaikka natriumuraatti voi johtaa kalsiumoksalaatin kiteytymiseen in vitro, tällaista vaikutusta ei ole osoitettu esiintyvän ihmisen virtsassa, ja sitä pidetään nykyään merkityksettömänä selitettäessä hyperurikosurian kykyä edistää kalsiumkivitautia.)

Vaikka nämä in vitro -tiedot ja -ilmiöt ovatkin mielenkiintoisia, epidemiologiset tiedot, jotka osoittavat, että hyperurikosuria on merkittävä kalsiumkivitautien vaaratekijä, eivät ole yhtä vakuuttavia, ja niiden perusteella saadut tulokset ja päätelmät ovat erilaisia. Hiljattain tutkittiin kolmea hyvin karakterisoitua kohorttia, joihin kuului prospektiivisesti seurattuja osallistujia, 24 tunnin virtsahapon erittymisen suhteen munuaiskivien muodostumisen riskinä (5). 3350 miehellä ja naisella, joista 2237:llä oli aiemmin ollut nefrolitiaasi, virtsahapon erittymisellä virtsaan oli merkitsevä käänteinen yhteys kivien muodostumiseen miehillä, marginaalinen käänteinen yhteys riskiin nuoremmilla naisilla ja ei yhteyttä vanhemmilla naisilla.

Kirjallisuudessa on useita pieniä ja puutteellisesti kontrolloituja tutkimuksia, jotka viittaavat siihen, että virtsahapon erittymisen vähentäminen saattaisi vähentää kalsiumkivien ilmaantuvuutta, mutta vain yhdessä riittävässä satunnaistetussa, kontrolloidussa ja kontrolloidussa tutkimuksessa on pystytty osoittamaan tämä vaikutus (6). Hypoteesina oli, että allopurinoli, ksantiinioksidaasin (tunnetaan viime aikoina myös nimellä ksantiinidehydrogenaasi tai ksantiinioksidoreduktaasi) estäjä, vähentäisi toistuvien kalsiumoksalaattikivien määrää potilailla, joilla oli hyperurikosuria (>800 mg/d miehillä, >750 mg/d naisilla) ja normokalsiuria (<300 mg/d miehillä, <250 mg/d naisilla). Potilaat saivat satunnaisesti joko allopurinolia 100 mg kolme kertaa päivässä tai lumelääkettä. Uusintakivien tulokset määritettiin joko kirjaamalla kiven kulkeutuminen tai vertaamalla vuoden välein otettuja tavallisia röntgenkuvia lähtötilannekuvaan. Allopurinoli vähensi virtsahapon erittymistä >400 mg/d, kun taas lumelääkeryhmässä vähennys oli vaihtelevasti 0-100 mg/d. Vaikka kivitapahtumat vähenivät molemmissa ryhmissä, uusia kiviä esiintyi 18:lla lumelääkettä saaneella potilaalla ja yhdeksällä allopurinolia saaneella potilaalla, ja allopurinoliryhmällä oli huomattavasti pidempi aika ennen kivien uusiutumista.

Tämä tutkimus on olemassa niiden epidemiologisten tietojen heterogeenisuuden yhteydessä, jotka eivät pysty osoittamaan vahvasti, että hyperurikosuria on kalsiumkivien riskitekijä. Siksi on esitetty, että allopurinolin vaikutus kalsiumkivien esiintyvyyteen ei itse asiassa liity sen kykyyn vähentää virtsahapon tuotantoa (5,7). Sen vaikutuksiin voivat kuulua myös muut ksantiinioksidaasin eston vaikutukset, sillä entsyymi on yhdistetty oksidatiiviseen stressiin ja vapaiden radikaalien tuotantoon (8). Se, miten nämä ksantiinioksidaasin pleiotrooppiset vaikutukset ja sen esto liittyvät kivien muodostumiseen, on edelleen spekulatiivista ja tutkimatta.

Yksi mielenkiintoinen kysymys on, vaikuttaako ksantiinioksidaasin esto virtsahapon erittymisen vähentämiseksi tehokkaasti vain kalsiumkiviä muodostavilla potilailla, joilla on normokalsiuria, eikä potilailla, joilla on hyperkalsiuria. Tämän kirjallisuuden tarkastelu osoittaa, että näyttöä on niukasti. Yhdessä usein siteeratussa artikkelissa, joka oli satunnaistamaton tutkimus, 31 potilasta hoidettiin allopurinolilla, ja 43 potilasta toimi hoitamattomina kontrolleina toistuvien kalsiumkivien vuoksi (9). Kaiken kaikkiaan allopurinolilla hoidettujen potilaiden uusiutumisaste oli 49 prosenttia (15 potilasta 31:stä), kun taas kontrollipotilaiden, joita ei hoidettu allopurinolilla, uusiutumisaste oli 40 prosenttia (17 potilasta 43:sta). Toisin sanoen allopurinolilla ei ollut vaikutusta aggregoidussa ryhmässä. Viidellä kuudesta potilaasta, joilla oli sekä hyperurikosuria että hyperkalsiuria, kivi uusiutui kahden vuoden kuluttua, kun taas vain kahdella kahdeksasta potilaasta, joilla oli sekä hyperurikosuria että normokalsiuria; riippumatta virtsahapon erittymisestä hyperkalsiuriapotilaiden uusiutumisprosentti oli 64 %, kun taas normokalsiuriapotilaiden uusiutumisprosentti oli 40 %. Tämä pieni, satunnaistamaton tutkimus, jossa oli pienempiä alaryhmiä, ei voi toimia riittävänä perustana päätelmälle, jonka mukaan virtsa-arvoa alentava hoito ei ole tehokasta hyperkalsiurian yhteydessä. Tarkastellessaan allopurinolin tehoa kalsiumkivien hoidossa Ettinger (7) taulukoi 15 artikkelia, joissa lääkettä joko määrättiin tai ei määrätty valikoivasti eli hyperkalsiuriaa lukuun ottamatta. Tutkimukset ovat enimmäkseen pieniä ja satunnaistamattomia. Hän päätteli: ”Hoitoa ei ole systemaattisesti arvioitu potilaille, joilla (on) hyperurikosuria yhdistettynä hyperkalsiuriaan. Valikoivan hoidon koulukunta ehdottaisi tiatsidia ja allopurinolia.” Tämän yhdistelmän uskotaan kuitenkin johtavan suurempaan allopurinoliyliherkkyyteen, ehkä metaboliitti oksypurinolin lisääntyneen reabsorption kautta (10). Monia tällaisia tapauksia on esiintynyt, kun allopurinolia on annettu tiatsidien käytöstä kehittyneen oireettoman hyperurikemian hoitoon.

Febuksostaatti on uudempi ksantiinioksidaasin estäjä, eikä se ole allopurinolista poiketen puriinianalogi. Se sai Food and Drug Administrationin hyväksynnän vuonna 2009 kihtipotilaiden hyperurikemian pitkäaikaiseen hoitoon. Sen teho seerumin virtsahappopitoisuuden ja virtsahapon erittymisen vähentämisessä seerumiin saattaa olla parempi kuin allopurinolin, vaikka näitä kahta ei olekaan testattu kunnolla, koska allopurinolia ei ole titrattu Yhdysvalloissa tehdyissä tutkimuksissa yli 300 mg/d (11-13). Allopurinoli erittyy pääasiassa munuaisten kautta, kun taas febuksostaatti metaboloituu suurelta osin maksassa. Siksi se saattaa olla erityisen hyödyllinen uraatin alentamisessa potilailla, joilla on krooninen munuaissairaus, joka ei välttämättä ole merkityksellinen kivitaudin kannalta. Tutkimuksissa on todettu, että 80 mg:n annosta ei tarvitse säätää potilailla, joiden GFR on heikentynyt, vaikka tiedot potilaista, joiden arvioitu GFR on <30 ml/min/1,73 m2 , ovat rajalliset (14,15). Febuksostaattia käytetään nykyisin lähinnä potilailla, joilla on allopurinoliallergia tai -yliherkkyys, ja potilailla, jotka eivät saavuta seerumin virtsahappotavoitteita allopurinolilla (13). Kihdin ja hyperurikemian vuoksi hoidettavilla kivenmuodostajilla se saattaa olla allopurinolia sietämättömillä potilailla parempi vaihtoehto kuin urikosuriinilääkkeet.

Lähden siitä mahdollisuudesta, että lääke voisi olla yhtä tehokas kuin allopurinoli tai jopa parempi kuin allopurinoli, autoin Takedaa suunnittelemaan tutkimuksen, jossa testattiin hypoteesia, jonka mukaan febuksostaatti voisi allopurinolin tavoin vähentää hyperurikosuriaa ja toistuvia kalsiumkiviä. Tutkimus on saatu päätökseen useissa munuaiskivien ehkäisyohjelmissa ja urologian vastaanotoilla eri puolilla Yhdysvaltoja. Sen nimi on ”Febuksostaatti verrattuna allopurinoliin tai lumelääkkeeseen potilailla, joilla on hyperurikosuria ja kalsiumoksalaattikivet” (ClinicalTrials.gov-tunniste NCT01077284). Alustavalla tutkimussuunnitelmalla pyritään lähinnä toistamaan Ettingerin ja muiden (6) allopurinolitutkimus. Potilaat, joilla on aiemmin ollut kalsiumkiviä ja joilla on vähintään yksi 3 mm:n kivi paikallaan ja joilla on hyperurikosuria (>700 mg/d) ja normokalsiuria (<4 mg/kg), jaetaan satunnaisesti yhteen kolmesta ryhmästä: febuksostaatti 80 mg/d, allopurinoli 200 tai 300 mg/d (GFR:stä riippuen) tai lumelääke. Hyperurikemiaa ei vaadita. Tuloksena on virtsahapon erittyminen ja kivien arviointi tietokonetomografiassa 6 kuukauden kuluttua. Vaikka tämä ajanjakso on todennäköisesti liian lyhyt osoittamaan muutosta kivien esiintymisessä, virtsahapon erittymistulokset voivat toimia pohjana mahdolliselle pidemmälle tutkimukselle, joka riittää Ettingerin tulosten toistamiseen (6). Tutkimus tuottaa tietoa urikosurian vähenemisen suuruudesta tällä febuksostaattiannoksella.

Mahdollisessa pidemmässä vaiheen 3 tutkimuksessa, jonka ensisijainen päätetapahtuma on tietokonetomografialla määritetty kivitaakka, febuksostaattia voitaisiin verrata allopurinoliin. Koska allopurinolia on saatavilla geneerisenä lääkkeenä, se on huomattavasti edullisempi. Febuksostaatti saattaa olla tehokkaampi, jos seerumin virtsahapon suurempi väheneminen korreloi virtsan virtsahapon vähenemisen kanssa (11,12) ja jos tämä puolestaan korreloi kivitaudin aktiivisuuden vähenemisen kanssa. Allopurinoliin liittyy 2 prosentin ihottuma ja harvinaisia hengenvaarallisia yliherkkyysreaktioita (10), mutta febuksostaattiin näyttää toistaiseksi liittyvän vähemmän yliherkkyystapahtumia, sillä Takedalle on raportoitu vain kahdesta yliherkkyystapahtumasta elintarvike- ja lääkeviraston (Food and Drug Administration’s Medwatch) välityksellä (Patricia Macdonald, sairaanhoitajakoulutettava, henkilökohtainen tiedonanto). Maksan toimintahäiriöitä esiintyy hieman useammin kuin lumelääkettä saaneilla potilailla. Febuksostaatin muita mahdollisia etuja, joiden kliinistä merkitystä ei toistaiseksi ole osoitettu, on se, että toisin kuin allopurinoli, se estää sekä ksantiinioksidaasin hapettuneen että pelkistyneen muodon, ja sillä on vähemmän vaikutuksia muihin puriinien ja pyrimidiinien aineenvaihduntaan osallistuviin entsyymeihin. Uraattia alentavaa hoitoa tiatsidien kanssa tai ilman tiatsideja kannattaisi ehkä testata myös potilailla, joilla on hyperkalsiuria ja hyperurikosuria. Sekä allopurinoli että febuksostaatti saattavat olla monilla potilailla paremmin siedettyjä kuin tiatsidit (16), ja niillä saattaa olla kardiovaskulaarisia lisähyötyjä, jotka liittyvät joko virtsahapon vähenemiseen tai ksantiinioksidaasin estoon (17). Koska allopurinolia ei voida käyttää laajemmin, koska sen teho hyperkalsiurian hoidossa on oletettavasti heikko, ja koska tiatsidien kanssa samanaikaisessa käytössä on yliherkkyysriski, on mahdollista tehdä erilaisia tutkimuksia febuksostaatilla.