Traitements pharmacologiques potentiels de la cystinurie et des calculs calciques associés à une hyperuricosurie

Febuxostat

Approximativement un tiers des patients présentant des calculs calciques récurrents ont une hyperuricosurie comme l’un de leurs facteurs de risque urinaire (2). L’augmentation de la concentration en urate des solutions expérimentales réduit effectivement de moitié la quantité d’oxalate nécessaire pour provoquer la cristallisation de l’oxalate de calcium et augmente la taille des particules déposées (3). La pathophysiologie de cette relation a été attribuée à la capacité de l’acide urique à « saler » l’oxalate de calcium. Le relargage est simplement la capacité d’un électrolyte, dans ce cas l’acide urique, à réduire la solubilité d’un non-électrolyte, dans ce cas l’oxalate de calcium (4). Dans le cadre de cette définition, les nonelectrolytes et les électrolytes sont des sels qui ont respectivement une faible et une forte solubilité.

Ce phénomène est distinct de l’épitaxie, par laquelle un cristal se forme sur un autre. (Bien que l’urate de sodium puisse conduire à la cristallisation de l’oxalate de calcium in vitro, il n’a pas été démontré qu’un tel effet se produise dans l’urine humaine et il est maintenant considéré comme peu important pour expliquer la capacité de l’hyperuricosurie à favoriser la maladie des calculs calciques.)

Bien que ces données et phénomènes in vitro soient intéressants, les données épidémiologiques démontrant que l’hyperuricosurie est un facteur de risque important pour les calculs calciques sont moins convaincantes avec des résultats et des conclusions variables. Plus récemment, trois cohortes bien caractérisées de participants suivis prospectivement ont été étudiées en ce qui concerne l’excrétion d’acide urique sur 24 heures comme risque de formation de calculs rénaux (5). Chez 3350 hommes et femmes, dont 2237 avaient des antécédents de néphrolithiase, l’acide urique urinaire avait une association inverse significative avec la formation de calculs chez les hommes, une association inverse marginale avec le risque chez les femmes plus jeunes et aucune association chez les femmes plus âgées.

Avec de nombreux petits essais insuffisamment contrôlés dans la littérature suggérant que la réduction de l’excrétion d’acide urique pourrait réduire la récurrence des calculs calciques, un seul essai adéquat randomisé et contrôlé a démontré cet effet (6). L’hypothèse était que l’allopurinol, un inhibiteur de la xanthine oxydase (également connu récemment sous le nom de xanthine déshydrogénase ou xanthine oxydoréductase), diminuerait le taux de récurrence des calculs d’oxalate de calcium chez les patients présentant une hyperuricosurie (>800 mg/j chez les hommes, >750 mg/j chez les femmes) et une normocalciurie (<300 mg/j chez les hommes, <250 mg/j chez les femmes). Les patients ont été répartis au hasard entre l’allopurinol 100 mg trois fois par jour et le placebo. La récurrence des calculs a été déterminée soit par l’enregistrement du passage des calculs, soit par la comparaison des radiographies simples prises à intervalles annuels avec le film de référence. L’allopurinol a réduit l’excrétion d’acide urique de >400 mg/j, alors que le groupe placebo a eu une réduction variable de 0 à 100 mg/j. Bien que les deux groupes aient eu une réduction des événements liés aux calculs, de nouveaux calculs sont apparus chez 18 patients recevant le placebo et neuf recevant l’allopurinol, et le groupe allopurinol avait un temps significativement plus long avant la récidive.

Cette étude existe dans le contexte de l’hétérogénéité des données épidémiologiques qui ne parviennent pas à démontrer fortement que l’hyperuricosurie est un facteur de risque de calculs calciques. Il a donc été suggéré que l’effet de l’allopurinol sur l’incidence des calculs calciques n’est en fait pas lié à sa capacité à diminuer la production d’acide urique (5,7). Ses effets pourraient inclure d’autres effets de l’inhibition de la xanthine oxydase, car cette enzyme a été liée au stress oxydatif et à la production de radicaux libres (8). La façon dont ces effets pléiotropiques de la xanthine oxydase et son inhibition sont liés à la formation de calculs reste spéculative et non prouvée.

Une question intéressante est de savoir si l’inhibition de la xanthine oxydase pour réduire l’excrétion d’acide urique est efficace uniquement chez les formateurs de calculs calciques avec normocalciurie et non chez les patients avec hypercalciurie. L’examen de cette littérature montre que les preuves sont rares. Dans un article fréquemment cité, un essai non randomisé, 31 patients ont été traités par l’allopurinol, et 43 patients ont servi de témoins non traités pour les calculs calciques récurrents (9). Dans l’ensemble, les patients traités par l’allopurinol avaient un taux de récidive de 49 % (15 sur 31), tandis que les patients témoins, qui n’étaient pas traités par l’allopurinol, avaient un taux de récidive de 40 % (17 sur 43). En d’autres termes, l’allopurinol n’a eu aucun effet sur le groupe agrégé. Cinq des six patients présentant à la fois une hyperuricosurie et une hypercalciurie ont eu un épisode de récidive de calculs à 2 ans, alors que seuls deux des huit patients présentant une hyperuricosurie et une normocalciurie en ont eu un ; indépendamment de l’excrétion d’acide urique, les patients présentant une hypercalciurie ont eu un taux de récidive de 64 %, alors que les patients présentant une normocalciurie ont eu un taux de récidive de 40 %. Ce petit essai non randomisé avec des sous-groupes plus petits ne peut pas servir de base adéquate pour conclure que le traitement hypocalciurique n’est pas efficace en présence d’une hypercalciurie. Dans une revue de l’efficacité de l’allopurinol pour les calculs calciques, Ettinger (7) a répertorié 15 articles qui prescrivaient ou non le médicament de manière sélective, c’est-à-dire en excluant l’hypercalciurie. Les études sont pour la plupart de petite taille et non randomisées. Il a conclu : » Le traitement n’a pas été systématiquement évalué pour les patients (présentant) une hyperuricosurie combinée à une hypercalciurie. L’école du traitement sélectif suggérerait un thiazide et un allopurinol. » Cependant, cette association entraînerait un taux plus élevé d’hypersensibilité à l’allopurinol, peut-être via une réabsorption accrue de l’oxypurinol, son métabolite (10). De nombreux cas de ce type sont survenus lorsque l’allopurinol était administré pour traiter une hyperuricémie asymptomatique se développant à la suite de l’utilisation de thiazides.

Le febuxostat est un inhibiteur de la xanthine oxydase plus récent et, contrairement à l’allopurinol, n’est pas un analogue de la purine. Il a reçu l’approbation de la Food and Drug Administration en 2009 pour le traitement à long terme de l’hyperuricémie chez les patients atteints de goutte. Son efficacité dans la réduction de la concentration sérique d’acide urique et de l’excrétion urinaire d’acide urique pourrait être supérieure à celle de l’allopurinol, bien que les deux n’aient pas été correctement testés l’un contre l’autre car l’allopurinol n’a pas été titré au-delà de 300 mg/j dans les études réalisées aux États-Unis (11-13). Alors que l’excrétion de l’allopurinol se fait principalement par les reins, le febuxostat est largement métabolisé par le foie. Il peut donc être particulièrement utile pour abaisser l’urate chez les patients souffrant d’une maladie rénale chronique, une catégorie qui n’est pas nécessairement pertinente pour la maladie des calculs. Des études ont conclu que la posologie de 80 mg ne nécessite pas d’ajustement chez les patients dont le DFG est altéré, bien que les données concernant les patients dont le DFG estimé est <30 ml/min par 1,73 m2 soient limitées (14,15). Le fébuxostat est actuellement utilisé principalement chez les patients présentant une allergie ou une hypersensibilité à l’allopurinol et chez les patients qui n’atteignent pas les objectifs d’acide urique sérique avec l’allopurinol (13). Chez les formateurs de calculs traités pour la goutte et l’hyperuricémie, il pourrait être préférable, chez le patient intolérant à l’allopurinol, aux agents uricosuriques.

Sur la base de la possibilité que le médicament soit aussi efficace ou supérieur à l’allopurinol, j’ai aidé Takeda à concevoir une étude pour tester l’hypothèse que le fébuxostat, comme l’allopurinol, pourrait réduire l’hyperuricosurie et les calculs calciques récurrents. L’étude a terminé le recrutement dans un certain nombre de programmes de prévention des calculs rénaux et de cabinets d’urologie à travers les États-Unis. Son titre est « Febuxostat Versus Allopurinol or Placebo in Subjects with Hyperuricosuria and Calcium Oxalate Stones » (ClinicalTrials.gov identifier NCT01077284). Le plan préliminaire vise essentiellement à reproduire l’étude sur l’allopurinol d’Ettinger et al. (6). Les patients ayant des antécédents de calculs calciques et au moins un calcul de 3 mm en place et présentant une hyperuricosurie (>700 mg/j) et une normocalciurie (<4 mg/kg) seront répartis de manière aléatoire dans l’un des trois groupes suivants : fébuxostat 80 mg/j, allopurinol 200 ou 300 mg/j (en fonction du DFG), ou placebo. L’hyperuricémie n’est pas requise. Le résultat est l’excrétion d’acide urique et l’évaluation des calculs sur la tomographie par ordinateur à 6 mois. Bien que cette période soit probablement trop courte pour démontrer un changement dans l’évolution des calculs, les résultats de l’excrétion d’acide urique peuvent servir de base à une éventuelle étude plus longue suffisante pour reproduire les résultats d’Ettinger (6). L’étude générera des données sur l’ampleur de la réduction de l’uricosurie par cette posologie de febuxostat.

Dans une éventuelle étude de phase 3 plus longue, avec un critère principal d’évaluation du poids des calculs déterminé par tomographie assistée par ordinateur, le febuxostat pourrait être comparé à l’allopurinol. L’allopurinol étant disponible en tant que médicament générique, il est significativement moins cher. Le fébuxostat pourrait être plus efficace si une réduction plus importante de l’acide urique sérique est corrélée à une diminution de l’acide urique urinaire (11,12) et si cela est corrélé à une moindre activité de la maladie. Alors que l’allopurinol est associé à une incidence d’éruptions cutanées de 2 % et à de rares réactions d’hypersensibilité potentiellement mortelles (10), le fébuxostat semble jusqu’à présent être associé à moins d’événements d’hypersensibilité, deux seulement ayant été signalés à Takeda par l’intermédiaire de Medwatch de la Food and Drug Administration (Patricia Macdonald, RN, communication personnelle). Les anomalies de la fonction hépatique sont observées à un taux légèrement plus élevé que chez les patients traités par placebo. D’autres avantages potentiels du fébuxostat, dont l’importance clinique n’a pas été prouvée jusqu’à présent, sont que, contrairement à l’allopurinol, il inhibe à la fois les formes oxydée et réduite de la xanthine oxydase et a moins d’effets sur d’autres enzymes impliquées dans le métabolisme des purines et des pyrimidines. Il pourrait également être intéressant de tester un traitement hypokaliémiant avec ou sans thiazides chez les patients présentant une hypercalciurie et une hyperuricosurie. L’allopurinol et le fébuxostat peuvent tous deux être mieux tolérés que les thiazides chez de nombreux patients (16) et peuvent avoir des avantages cardiovasculaires supplémentaires liés soit à la réduction de l’acide urique, soit à l’inhibition de la xanthine oxydase (17). La limitation de l’utilisation de l’allopurinol à plus grande échelle en raison du manque supposé d’efficacité dans l’hypercalciurie et du risque d’hypersensibilité en cas de co-administration avec des thiazides laisse ouverte la possibilité d’une gamme d’études avec le fébuxostat.