Ebben a tanulmányban, a FAC gyógyszerek transzportjában, metabolizmusában, a detoxifikációs útvonalak szabályozásában, a nukleáris receptorokban, a klinikai paraméterekben és a FAC kemoterápiára adott általános válaszban szerepet játszó gének 3′UTR SNP-jei közötti összefüggést vizsgáltuk. Az eredmények arra utalnak, hogy az emlőrák halálozásának, a betegség progressziójának vagy kiújulásának kockázatát módosítják a nukleáris receptorok (NR1/2, PGR), a doxorubicin fő metabolikus útvonalában részt vevő gének (SLC22A16) és a doxorubicin-progeszteronnal kapcsolatos gén (AKR1C3) genetikai változatai. A DPYD és ALDH5A1 géneken belüli SNP-k szignifikánsan összefüggést mutattak az RFS és a kezelésre adott válasz/TFFS elemzések kockázatának növekedésével. A túlélést és a kezelési választ befolyásoló klinikai prognosztikai tényezők vizsgálatunkban három kategóriába csoportosultak – a TNM stádiumbeosztás összetevői az OS és a PFS, a tumor progeszteronreceptor-státus az RFS és a válasz/TFFS elemzésekben, valamint a műtéti eljárások elvégzése (függetlenül azok mértékétől) a kezelési válasz/TFFS elemzésekben.

A PXR család szabályozó funkciót tölt be az I. fázisú enzimekre (citokróm P450 enzimek CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 és CYP2C19), a II. fázisú enzimekre (UGT1A1, UGT1A2, SULT2A) és a III. fázisú transzporterekre (ABCB1, OAT, MRP3)37,38,39,40,41,42 vonatkozóan. A pregnán X receptor (NR1/2/PXR2) 3′UTR-je, a xenobiotikus szenzor kulcsfontosságú összetevője, számos mikroRNS, köztük a miR-362-5p, a miR-500b-5p és a miR-501-5p jelenlétének célpontja, ami az NR1/2 expresszió epigenetikai szabályozásának fontosságára utal21. Az említett gén 3′UTR genetikai variánsa és a betegek túlélése közötti összefüggésekkel kapcsolatos megfigyeléseink alátámasztani látszanak ezt az állítást, azonban a pontos genetikai-klinikai összefüggés még megerősítésre vár. Reuter és munkatársai ilyen összefüggést kerestek, és bár kimutatták az NR1/2 polimorfizmusok fehérjeexpresszióra gyakorolt hatását fej- és nyaki laphámsejtes karcinómás (HNSCC) betegek vér- és szövetmintáiban, a teljes túlélési időre gyakorolt hatásukat nem tudták kimutatni43.

A kutatási eredmények ellentmondásosságától függetlenül valószínűsíthető, hogy az NR1/2-n belüli, a fehérjeexpressziót vagy aktivitást befolyásoló genetikai variációknak jelentős, különböző jellegű klinikai hatásai vannak38. Az NR1/2 gén kódoló szekvenciáján belüli SNP-k korreláltak a teljes rák kockázatával44, az AIDS progressziójával45, az epilepsziában46 a gyógyszerrezisztencia potenciális kockázati tényezői voltak, valamint az irinotecan által kiváltott hematológiai toxicitással vastagbélrákos betegeknél47. Az NR1/2 3′UTR régiójában található genetikai variánsok befolyásolják az NR1/2 mRNS szállítását, lokalizációját és stabilitását14,40. Számos tanulmány megerősítette az NR1/2 3′UTR SNP-inek hatását a kezelés hatásaira, ami a kemoterápiával szembeni rezisztencia növekedését eredményezi emlőrákos betegeknél is39,40,41,42. Oleson csoportja az NR1/2 rs3732359 és rs3732360 in vivo magasabb CYP3A aktivitással hozta összefüggésbe. A CYP3A4 a fő gyógyszer-metabolizáló enzim és az NR1/2 downstream effektor génje. Továbbá Oleson és munkatársai megállapították, hogy az NR1/2 rs3732359 és rs3732360 variánsai magasabb medián orális midazolam-clearance-t mutattak az ezen SNP-k homozigóta referencia-genotípusaihoz képest38. Betegcsoportunkban az rs3732359 AA NR1/2 jelenléte független prediktora volt az OS-nek. Az egyváltozós elemzésekben az AA genotípussal rendelkező hordozók közel 2-szeres növekedést mutattak a halálozás kockázatában az NR1/2 rs3732359 AG/GG genotípusú betegekhez képest. Ez a megfigyelés az rs3732359 AA NR1/2 és a rosszabb túlélési prognózis összefüggését sugallta a FAC kemoterápiával kezelt emlőrákos nőknél. A miénkhez hasonló megfigyelésekről számoltak be Swart és munkatársai tanulmányában, ahol az rs3732359 A NR1/2 allél A NR1/2 a gyógyszeraránytalanság és a terápiás válasz alapján alcsoportokra különböztette meg a betegeket21. Ez az eredmény összhangban volt Chew és munkatársai megfigyeléseivel, amelyek szerint az rs3732359 NR1/2 a nadir hemoglobin, a vérlemezkék és/vagy az abszolút neutrofilszám (ANC) szignifikáns csökkenésével járt együtt az 1. ciklusban a kiindulási értékhez képest, akár függött, akár független volt a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatástól orrgaratrákos betegeknél48. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az rs3732359 hatással van a csontvelő hematopoetikus kapacitására és a xenobiotikumok jelenlétében a detoxikációs mechanizmusok működésbe lépésének képességére.

Vizsgálatunkban egyértelmű összefüggést mutattak ki a doxorubicin transzportjában részt vevő SLC22A16 génen belüli polimorfizmusok a halálozás és a betegség progressziójának kockázatával. Ota és munkatársai, valamint Faraji és munkatársai azt tolták, hogy az SLC22A16-on belüli polimorfizmusok befolyásolták a doxorubicin alapú kemoterápia szisztémás farmakodinamikáját49,50 . Vizsgálatunkban az rs7756222 CC és rs9487402 TG/GG SLC22A16 hordozói csökkent OS-t mutattak. Továbbá az rs7756222 CC SLC22A16 variáns volt a PFS-t megrövidítő független tényező. Eredményeink összhangban vannak Lal és munkatársai 2007-es eredményeivel, miszerint az SLC22A16 SNP-i rövidebb OS-hez és PFS-hez társulnak ázsiai emlőrákos betegeknél51. Továbbá korábbi tanulmányok megerősítették az SLC22A16-on belüli SNP-k összefüggését a kemoterápia toxikus mellékhatásaival emlőrákos betegeknél36,50,52 . Ezenkívül az SLC22A16 túlzott expressziója a rákos sejtekben összefügg a doxorubicin növekvő beáramlásával a sejtbe, és korrelál a gyógyszer citotoxikus hatásaira való fokozott érzékenységgel53. Gyomorrákos betegeknél az SLC22A16 upregulációja függetlenül előre jelezte a rossz OS-t és RFS-t korai gyomorrákban és a rossz OS-t előrehaladott gyomorrákban54. Kunii és munkatársai azt is kimutatták, hogy az SLC22A16 a rákos sejtek platinafelvételének közvetítője, és az SLC22A16 lefelé szabályozása valószínűleg a tüdőrákban a ciszplatinnal szembeni rezisztencia egyik mechanizmusa55. Az idézett beszámolók megerősítik, hogy az SLC22A16 génen belüli genetikai variánsok befolyásolják a kemoterápiás gyógyszerek sejtbe történő importálásának hatékonyságát, míg a megváltozott hatóanyagszint által a sejtben generált toxicitás a legrosszabb kezelési válasszal korrelált.

Bemutatunk két független genetikai prognosztikai tényezőt, amelyek jelentősen befolyásolták a rövidített PFS (rs1824125 GG és CC rs11224560 a PGR) és RFS (rs3209896 AG AKR1C3) kockázatát emlőrákos betegeknél. Tudomásunk szerint ez az első jelentés mind az rs1824125 GG és az rs11224560 CC progeszteronreceptor, mind az rs3209896 AG AKR1C3 (progeszteronnal kapcsolatos gén) lehetséges kölcsönhatásairól a túléléssel és a kezelésre adott válasszal. Sajnos a PGR rs1824125 és rs11224560 funkcionális adatai hiányoznak, de a vizsgált variánsoknak a génszabályozó szekvenciákban elfoglalt helye rámutat az expressziószabályozásban betöltött feltételezett szerepükre. Általánosan ismert, hogy a progeszteronreceptor kontrollált expressziója kulcsfontosságú az emlőszövet fejlődésében, annál is inkább, mert a PGR génnek két promótere és transzlációs starthelye van, és két izoformát, PR-A-t és PR-B-t termel. A PR-B a progeszteron hatásának pozitív szabályozója, a PR-A viszont antagonizálja a PR-B hatását56. Mindkét PR-izoforma kiegyensúlyozott expressziója szükséges az emlőmirigy működésének fenntartásához, és minden egyensúlyhiány az emlőrák fokozott kockázatával jár együtt. Ezzel kapcsolatban kimutatták, hogy a PR-A és PR-B megváltozott egyensúlya torzítja a progeszteron hatását az emlősejtekre, így növeli az emlőrák kockázatát57.

Ebben a tanulmányban a helyi kiújulás kockázata és az AKR1C3-ban található rs3209896 AG variáns közötti lehetséges kapcsolatot mutattuk be. Az AKR1C3 egy I. fázisú gyógyszert metabolizáló enzim, amely szerepet játszik a kemoterápiás szerekkel, köztük a doxorubicinnel szembeni gyógyszerrezisztenciában58. Jelentős szerepet játszik a doxorubicin doxorubicinollá, kevésbé aktív metabolitjává történő dezaktiválásában59. Az AKR1C3 polimorfizmusait a tüdő-, prosztata60, limfóma61 és hólyagrák62 kockázati tényezőjeként vizsgálták. Az AKR1C3 variációjának a betegség progressziójának és halálozásának kockázatában betöltött szerepéről B-sejtes non-Hodgkin limfómában63 , valamint a kezelés toxicitásának és túlélési idejének modulálásában emlőrákos betegeknél58 is vannak beszámolók. Az rs3209896 polimorfizmus rákkockázatra és kemoterápiás válaszra gyakorolt hatását azonban csak két korábbi tanulmányban vizsgálták, de eredménytelenül. Az elsőben doxorubicin-tartalmú kemoterápiával kezelt ázsiai emlőrákos betegeknél nem mutattak összefüggést az rs3209896 AG AKR1C3 és a kemotoxicitás, a PFS és az OS között58. A második vizsgálatban az AKR1C3 gén anyai és utódai genetikai elemzései nem mutatták ki az rs3209896 AKR1C3 asszociációját a gyermekkori leukémia kockázatával kapcsolatban61. Vizsgálatunkban viszont a doxorubicin-tartalmú FAC-rezsimben kezelt emlőrákos betegek kimenetelére vonatkozó genetikai-klinikai kapcsolat fennállt. Korábbi tanulmányok szerint az AKR1C3 a progeszteronnal kapcsolatos gének családjába tartozik, amelyek a progeszteron prereceptor metabolizmusában vesznek részt, és úgy vélték, hogy a PGR gyengébb aktivátora64. Ezen adatok ismeretében eredményeink tovább hangsúlyozzák a progeszteron jelátviteli útvonalak klinikai jelentőségét. Reding és munkatársai tanulmánya kimutatta, hogy az AKR1C2 és AKR1C3 gének variációja növelheti az emlőrák kockázatát az ösztrogén-progeszteron terápiát alkalmazó nők körében65. A progeszteront 4-pregénné metabolizáló AKR1C enzimek feltételezett szerepét az emlőrákban a Ji és munkatársai írták le. Ezek a szerzők azt feltételezték, hogy az AKR1C1 és AKR1C2, de nem az AKR1C3 elvesztése emlőrákban csökkent progeszteron-katabolizmust eredményez, ami a fokozott PR-expresszióval kombinálva fokozhatja a progeszteron jelátvitelt a nukleáris receptorain keresztül64.

Vizsgálatunkban az rs291593 CC DPYD hordozóinak magasabb volt a betegség kiújulásának kockázata. A DPYD katabolizálja az 5-fluorouracilt (5-FU), amelyet gyakran alkalmaznak a szolid karcinómák kezelésében66,67,68, és amely a FAC rezsim összetevője is. Az enzimaktivitás csökkenése az 5-FU felezési idejének növekedéséhez és a dózisfüggő toxicitás fokozott kockázatához vezethet67,68,68,69,70 . Az SNP rs291593 CC DPYD-t Kim és munkatársai tanulmányában írták le, amely 150 koreai alany alléleloszlására összpontosított68. Sajnos az rs291593 DPYD hatásáról, valamint a túléléssel és a kezelésre adott válasszal való korrelációjáról nincsenek irodalmi adatok.

Végül az általunk elemzett betegcsoportban az rs1054899 AG/AA ALDH5A1 polimorfizmus az FAC kemoterápiára adott rosszabb válasszal korrelált. Az ALDH5A1 a ciklofoszfamid metabolikus útvonal egyik összetevője. Ennek az enzimnek a hiánya egy ritka autoszomális recesszív neurológiai rendellenesség, amelyben egy súlyos génmutációval összefüggő enzimhiba a GABA lebontási útvonalban a GABA és a gamma-hidroxi-vajsav (GHB)71,72,73,74,75 konzekvens emelkedését okozza. A neurotranszmissziós útvonalak mellett az ALDH5A1 az ALDH1A1 és 3A1 mellett részt vesz a ciklofoszfamid átalakulásában, irányítva az aldofoszfamid detoxifikációját inaktív karboxifoszfamiddá76. Széles körben elfogadott, hogy a ciklofoszfamid-metabolitok képződésében mutatkozó interindividuális különbségek a metabolikus reakciókat katalizáló gének polimorfizmusaiból, valamint az expressziójukban bekövetkező változásokból eredhetnek77. Bár az ALDH5A1 szabályozó 3′UTR variációjának a ciklofoszfamid-aktivitásra gyakorolt pontos hatására vonatkozó adatok hiányoznak, vannak olyan jelentések, amelyek az enzim expressziója és a kezelés prognózisa közötti kapcsolatra utalnak. Tian csoportja arról számolt be, hogy az alacsony ALDH5A1-expresszió a petefészekrák (OC) rossz prognózisának kiváló előrejelző tényezője, és döntő szerepet játszhat a petefészekrák progressziójában. Az ALDH5A1 expressziója és a prognózis közötti pozitív összefüggést találtak a petefészekrákos betegek korai és előrehaladott stádiumában. A petefészekrák II/III. fokozatában az ALDH5A1 magas mRNS-szintje jobb OS78-hoz társult. Kínai epilepsziás betegeken végzett vizsgálatok megerősítették, hogy az ALDH5A1 gén rs1054899-je szerepet játszhat a görcsoldó hatású valproinsav (VPA) farmakokinetikájában79.

Elemzéseinkben a lerövidült OS és PFS, valamint a halálozás és progresszió magas kockázata az előrehaladott betegség – a daganat 20 mm-nél nagyobb legnagyobb kiterjedésű mérete (azaz a T komponens nagyobb, mint T1), az infiltrált regionális nyirokcsomók (azaz az N komponens eltér az N0-tól) és a távoli metasztázisok jelenléte (M1) – következménye volt. Ezek a megfigyelések összhangban vannak az emlőrák fokozatos progressziójának hagyományos felfogásával, amely a kis, még nem terjedő tumoroktól a nagyobb, agresszívebb tumorokig terjed80. A daganat méretét (T komponens) a kezelésre adott válasz egyik legmeghatározóbb tényezőjének tekintik. Goorts és munkatársai tanulmányában81 a klinikai tumorméret (cT) volt a legerősebb előrejelzője a patológiai teljes válasz (pCR) elérésének, amelyet a maradék daganat hiányaként értelmeztek, az emlőrákos betegek neoadjuváns kemoterápiát követő csoportjában. Ebben a vizsgálatban a magasabb cT-stádiumok erősen, szignifikánsan alacsonyabb pCR-arányt mutattak, függetlenül a grade-tól és a progeszteron-, ösztrogénreceptor- és HER2-státusztól. A Cancer Staging Manual legújabb, nyolcadik kiadása82 is megerősíti, hogy az emlőrák teljes TNM-stádiumbeosztási rendszere a teljes tumortérfogat becslése, amelyet a tumortömeg maximális mérete ír le, a fő daganatot körülvevő további kis szatellitfókuszok bevonása nélkül83.

A regionális nyirokcsomó-metasztázisok jelenléte az emlőrákos betegek rosszabb prognózisának másik elismert tényezője. A legújabb irányelvek szerint a csomópontok osztályozása a legnagyobb tumorlerakódás mérete alapján történik, és az infiltrált nyirokcsomók összege adja a végső N-értéket82. Általában a csomók érintettségének mértéke a betegek prognózisának romlásában tükröződik, ami – többek között – a túlélési idő csökkenésében mutatkozik meg84. Hasonlóképpen, a távoli áttétek jelenléte, elhelyezkedése és kiterjedése egyértelműen felelős a rossz prognózisért, a becslések szerint az emlőrákhoz kapcsolódó halálesetek 90%-a metasztatikus disszemináció miatt következik be85. Ilyen drasztikus összefüggés mutatkozott a mi elemzéseinkben is, ahol a távoli áttétek jelenléte volt a legerősebb, statisztikailag is a túlélést csökkentő tényező. Úgy tűnik, hogy ez a helyzet az elsődleges és másodlagos daganatok közötti eltéréseket tükrözi a klinikai és biológiai jellemzők tekintetében, amelyek megváltoztatják a kezelésre adott válasz arányát e helyek között. Bonyolult mintázatok is léteznek, amelyek az áttétes terjedést összekapcsolják a primer tumor elhelyezkedésével, a betegek életkorával, valamint a műtéti eljárásoknak a fő tumortömegre gyakorolt előre nem látható hatásával, ami fokozhatja a különböző szervekben szunnyadó mikrometasztázisok növekedését85.

Vizsgálatunkban az emlőrák progeszteronreceptor negatív státusza meghatározója volt a kiújulás magas kockázatának, a rövidebb TFFS-nek és a kezelésre adott válasz hiányának. A PR, az ösztrogénreceptorok (ER) státusza a HER2-expresszió és a grade mellett azon biológiai tényezők közé tartozik, amelyek beépültek az emlőrák stádiumbeosztási rendszerébe. Az ilyen megközelítés célja a legújabb biológiai ismeretek és a naprakész klinikai kutatások ötvözése volt abban a reményben, hogy létrehozzák azt az egyszerű, de pontos stádiumbeosztási irányelvet, amely a lehető legnagyobb pontossággal határozza meg a prognózist86. A progeszteronreceptor expressziójának hiányáról az emlőrákban az utóbbi években többször is beszámoltak, mint a rossz kezelési kimenetel tényezőjéről, ami összhangban van az eredményeinkkel. Purdie és mások munkájában a PR-negatív betegek csoportjában, még az egyébként jó prognózisú – azaz ER-pozitív és nyirokcsomó-infiltráció nélküli – alcsoportokban is szignifikánsan lerövidült az emlőrákra jellemző 5 éves túlélés, kemoterápia alkalmazásával vagy anélkül87. Az idézett munkában a PR-expresszió független prognosztikai tényező volt, erősebb, mint az ER-státusz. Hasonló eredményre jutott van Mackelenbergh és munkatársai tanulmánya is, ahol az ER-pozitív/PR-negatív emlőrákok jobb kezdeti választ mutattak a kezelésre, bár végül a neoadjuváns kemoterápiát követően a hosszú távú túlélés jelentősen csökkent88. A hormonreceptor-státuszok kezelés kimenetelére gyakorolt hatásának összetettsége az ösztrogén- és progeszteronreceptorok között fennálló keresztbeszélgetési mechanizmusokból eredhet. Ha a PR hiányzik, az ösztrogénreceptor specifikus kofaktorokat toboroz és a kromatinban lévő ösztrogénválasz-elemekhez kötődik. Ennek eredményeként olyan útvonalak aktiválódnak, amelyek sejtproliferációhoz vezetnek89. Ilyen crosstalkot mutatott be Mohammed és munkatársai90 , akik rámutattak, hogy emlőrákban a PR modulálja az ER viselkedését, és expressziója az ER működésének markerének tekinthető.

A genetikai és klinikai tényezők elemzése hasznos lehet abban a kísérletben, hogy komplex kombinált genetikai-klinikai modelleket hozzanak létre a betegek egységesebb, hasonló prognózisú csoportokba történő előszelekciójára a halálozás, a betegség progressziója, a kiújulás, a metakronikus emlőrák kialakulása és az általános kezelési válasz tekintetében. Ennek érdekében kumulatív elemzéseket végeztünk, és kiválasztottuk a legrosszabbnak tűnő prognózissal rendelkező betegcsoportokat, akik a legtöbb kedvezőtlen tényezőt hordozták az adott környezetben. Minden egyes elemzésnél a klinikai komponens rámutatott a betegség előrehaladására. A képet tovább egészítette a genetikai módosítók hozzáadása. Mivel a vizsgált genetikai variánsok gén- vagy fehérjefunkcióra gyakorolt pontos hatására vonatkozó adatok gyakran hiányoznak, a kumulatív modell minden értelmezését nagy körültekintéssel kell végezni. Mindazonáltal az OS és a legmagasabb halálozási kockázat nyilvánvalóan az előrehaladott TNM-stádiumok következménye volt, de a doxorubicin-transzporter SLC22A16 két variánsának jelenléte ebben a modellben hangsúlyozza a hatóanyag optimális beáramlásának fontosságát a sejtekbe. Továbbá úgy tűnik, hogy az OS-modellben az NR1/2 fő méregtelenítő kapcsoló aktivitása a halálozási kockázat közvetítésében játszik szerepet. Feltételezhetjük, hogy a rosszabb kezelési válasz ebben a tekintetben bármelyik FAC gyógyszer túlműködő detoxifikációs útvonalának tükörképe lehet, ami csökkenti a gyógyszerek terápiás koncentrációját. Megjegyzendő, hogy e modell erejét tovább növeli, hogy a magas rizikófaktorok nem hordozóinak csoportjában nem fordult elő halálozás.

A rák progresszióját tekintve legrosszabb prognózisú csoportot a betegség előrehaladása (áttétek) és a doxorubicin-importőr gén SLC22A16 polimorf variánsa is jellemezte. Ebben a modellben azonban a képet a progeszteronreceptor gén két SNP-jének jelenléte tette teljessé. A “kettős találat” mint olyan, hasonlóan az SLC22A16-hoz az OS-elemzésben, rámutat a progeszteron fiziológiai, metabolikus és jelátviteli útvonalai és az emlőráksejtek metasztatikus képessége, valamint a szunnyadó mikrometasztázisok felélesztése közötti összefüggésekre. A progeszteron jelátviteli útvonalak, amelyeket a rákos sejtekben a negatív PR-receptor-státusznak tekintettek, a kiújulásmentes túlélés elemzésében is a legrosszabb forgatókönyv komponenseként jelentek meg. Ebben a helyzetben azonban a kiújulás magas kockázata egyidejűleg függött az 5-fluorouracil katabolizáló DPYD, valamint az AKR1C3 módosításától, amely mind a doxorubicin, mind a progeszteron metabolikus mechanizmusok összetevője. Ez az eredmény ismét hangsúlyozza a progeszteron jelátvitel és a méregtelenítő gépezet aktivitásának fontosságát, amely biztosítja az optimális terápiás gyógyszerkoncentrációt.

Tudomásunk szerint ez az első tanulmány, amely az ADME-gének 3′UTR-polimorfizmusainak prognosztikai értékét értékeli az emlőrák általános kezelési válaszával összefüggésben. A klinikai meghatározók mint magas rizikófaktorok azonban domináltak a genetikaiak felett ebben az elemzésben. Nem meglepő módon az eredmények azt mutatták, hogy a PR tumornegatív státusz, valamint a műtéti eljárások hiánya, ami viszont a beteg rossz állapotának közvetlen következménye, a negatív események, például a halál, a progresszió, a kiújulás és egy másik emlőrák kialakulásának előrejelzői. Az egyetlen genetikai komponens ebben a modellben, az ALDH5A1 variáns, rámutat a ciklofoszfamid katabolikus mechanizmusokra. Emellett e modell erejét a TFFS-elemzés eredményei is alátámasztják. Míg az eredeti kezelési választ ebben a munkában a kemoterápia kezdetétől számított 10 hónapon belül becsülték meg, a betegek kapott csoportokra való felosztása a kedvezőtlen tényezők száma tekintetében lehetővé tette a hosszú távú túlélés előrejelzését. Ezt az elemzést követően a legjobb és a legrosszabb prognózissal rendelkező csoportok között a medián túlélés példátlan, több mint 14-szeres csökkenéséről számolunk be.”

Végeredményben a populációban általánosan jelen lévő normális csíravonal-változatok fontos, a kezelésre adott választ meghatározó tényezők. A tanulmány azt mutatja, hogy a polimorfizmusok független prognosztikai előrejelző tényezőt jelentenek a túlélés szempontjából emlőrákos nőknél. Továbbá megfigyeltük a több kedvezőtlen genetikai és klinikai tényező halmozódásának hatását a rossz túlélési prognózisra és az általános kezelési válaszra. Az eredmények arra utalnak, hogy a csíravonal-polimorfizmusok befolyásolják a doxorubicin farmakokinetikáját. Vizsgálatunk a legerősebb összefüggéseket a teljes túlélés, a progressziómentes túlélés és a doxorubicin-transzportban részt vevő SLC22A16 gén genetikai polimorfizmusai között jelzi. Ezenkívül a doxorubicin metabolizmus útvonalában részt vevő AKR1C3 gén SNP-je hatással van a kiújulásmentes túlélésre. Összefoglalva, a kedvezőtlen genetikai és klinikai tényezők jelenléte növeli a kezelési válasz rossz kimenetelének kockázatát a FAC rendszerrel kezelt lengyel emlőrákos nőknél. Ez a tanulmány arra utal, hogy a betegek kiválasztása a halmozottan kedvezőtlen tényezők modelljei alapján hasznos lehet a prognózis előrejelzésében a halál, a progresszió vagy a kiújulás tekintetében.