In dieser Studie, untersuchten wir den Zusammenhang zwischen den 3′UTR-SNPs von Genen, die am Transport von FAC-Medikamenten, am Stoffwechsel, an der Regulierung von Entgiftungswegen, an Kernrezeptoren, an klinischen Parametern und am Gesamtansprechen auf eine FAC-Chemotherapie beteiligt sind. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass das Risiko des Todes, des Fortschreitens der Krankheit oder des Wiederauftretens von Brustkrebs durch genetische Varianten von Kernrezeptoren (NR1/2, PGR), Genen, die am Hauptstoffwechselweg von Doxorubicin (SLC22A16) beteiligt sind, und Doxorubicin-Progesteron-verwandten Genen (AKR1C3) verändert wird. SNPs in den Genen DPYD und ALDH5A1 waren signifikant mit einem erhöhten Risiko für RFS und Analysen zum Ansprechen auf die Behandlung/TFFS verbunden. Die klinischen Prognosefaktoren, die das Überleben und das Ansprechen auf die Behandlung in unserer Studie beeinflussten, haben sich in drei Kategorien gruppiert – die Komponenten des TNM-Stagings in OS und PFS, der Progesteronrezeptor-Status des Tumors in RFS und Ansprechen/TFFS und die Durchführung von chirurgischen Eingriffen (unabhängig von ihrem Umfang) in den Analysen zum Ansprechen auf die Behandlung/TFFS.

Die PXR-Familie spielt eine regulatorische Funktion in Bezug auf Enzyme der Phase I (Cytochrom-P450-Enzyme CYP3A4, CYP2B6, CYP2C9 und CYP2C19), Enzyme der Phase II (UGT1A1, UGT1A2, SULT2A) und Transporter der Phase III (ABCB1, OATs, MRP3)37,38,39,40,41,42. Die 3′UTR des Pregnan-X-Rezeptors (NR1/2/PXR2), einer Schlüsselkomponente des Xenobiotika-Sensors, sind Ziele für das Vorhandensein mehrerer microRNAs, darunter miR-362-5p, miR-500b-5p und miR-501-5p, was auf die Bedeutung der epigenetischen Regulierung der NR1/2-Expression schließen lässt21. Unsere Beobachtungen der Korrelationen zwischen der genetischen 3′UTR-Variante des genannten Gens und dem Überleben der Patienten scheinen diese Aussage zu stützen, allerdings muss der genaue genetisch-klinische Zusammenhang noch bestätigt werden. Reuter und Kollegen suchten nach einem solchen Zusammenhang und konnten zwar einen Einfluss von NR1/2-Polymorphismen auf die Proteinexpression in Blut- und Gewebeproben von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses (HNSCC) nachweisen, nicht aber ihren Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit43.

Ungeachtet der Widersprüchlichkeit der Forschungsergebnisse ist es plausibel, dass genetische Variationen innerhalb von NR1/2, die die Proteinexpression oder -aktivität beeinflussen, signifikante klinische Auswirkungen unterschiedlicher Art haben38. SNPs in der kodierenden Sequenz des NR1/2-Gens wurden mit dem allgemeinen Krebsrisiko44 und dem Fortschreiten von AIDS45 in Verbindung gebracht und waren ein potenzieller Risikofaktor für die Medikamentenresistenz bei Epilepsie46 sowie für die hämatologische Toxizität, die durch Irinotecan bei Patienten mit kolorektalem Krebs ausgelöst wird47. Genetische Varianten in der 3′UTR-Region von NR1/2 beeinflussen den Transport, die Lokalisierung und die Stabilität der NR1/2-mRNA14,40. Mehrere Studien haben den Einfluss der 3′UTR-SNPs von NR1/2 auf die Behandlungseffekte mit einer daraus resultierenden Zunahme der Resistenz gegen Chemotherapie auch bei Brustkrebspatientinnen bestätigt39,40,41,42. Die Gruppe von Oleson brachte rs3732359 und rs3732360 von NR1/2 mit einer höheren CYP3A-Aktivität in vivo in Verbindung. CYP3A4 ist das wichtigste Enzym für den Arzneimittelstoffwechsel und ein nachgeschaltetes Effektor-Gen von NR1/2. Darüber hinaus fanden Oleson et al. heraus, dass die Varianten rs3732359 und rs3732360 von NR1/2 im Vergleich zu homozygoten Referenzgenotypen für diese SNPs eine höhere mediane orale Midazolam-Clearance aufweisen38. In unserer Patientengruppe war das Vorhandensein von rs3732359 AA NR1/2 ein unabhängiger Prädiktor für das OS. In univariaten Analysen wiesen Träger mit dem Genotyp AA im Vergleich zu Patienten mit NR1/2 rs3732359 AG/GG ein fast 2-fach erhöhtes Sterberisiko auf. Diese Beobachtung deutet auf eine Assoziation von rs3732359 AA NR1/2 mit einer schlechteren Überlebensprognose bei Frauen mit Brustkrebs hin, die mit einer FAC-Chemotherapie behandelt wurden. Ähnliche Beobachtungen wie bei uns wurden in der Studie von Swart et al. gemacht, in der das rs3732359-Allel NR1/2 die Patientinnen in Untergruppen je nach Medikamentenmissverhältnis und Therapieansprechen einteilte21. Dieses Ergebnis stimmt mit den Beobachtungen von Chew et al. überein, wonach rs3732359 NR1/2 mit einer signifikanten Verringerung des Nadir-Hämoglobins, der Thrombozyten und/oder der absoluten Neutrophilenzahl (ANC) gegenüber dem Ausgangswert in Zyklus 1 verbunden war, und zwar entweder abhängig oder unabhängig von den Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Docetaxel bei Patienten mit Nasopharynxkarzinom48. Diese Ergebnisse deuten auf die Wirkung von rs3732359 auf die hämatopoetische Kapazität des Knochenmarks und die Fähigkeit hin, in Gegenwart von Xenobiotika Entgiftungsmechanismen in Gang zu setzen.

In unserer Studie gab es eine klare Assoziation von Polymorphismen innerhalb des SLC22A16-Gens, das am Doxorubicin-Transport beteiligt ist, mit dem Risiko von Tod und Krankheitsverlauf. Ota et al. und Faraji et al. wiesen darauf hin, dass Polymorphismen innerhalb von SLC22A16 die systemische Pharmakodynamik einer Doxorubicin-basierten Chemotherapie beeinflussen49,50. In unserer Studie hatten Träger der Varianten rs7756222 CC und rs9487402 TG/GG SLC22A16 ein geringeres OS. Außerdem war die Variante rs7756222 CC SLC22A16 der unabhängige Faktor, der das PFS verkürzt. Unsere Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen von Lal et al. 2007 überein, wonach SNPs in SLC22A16 bei asiatischen Brustkrebspatientinnen mit einem kürzeren OS und PFS assoziiert sind51. Darüber hinaus bestätigten frühere Studien den Zusammenhang von SNPs in SLC22A16 mit toxischen Nebenwirkungen der Chemotherapie bei Brustkrebspatientinnen36,50,52. Darüber hinaus wird die Überexpression von SLC22A16 in Krebszellen mit dem zunehmenden Einstrom von Doxorubicin in die Zellen in Verbindung gebracht und korreliert mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber den zytotoxischen Wirkungen dieses Medikaments53. Bei Magenkrebspatienten sagte die Hochregulierung von SLC22A16 unabhängig voneinander ein schlechtes OS und RFS bei frühem Magenkrebs und ein schlechtes OS bei fortgeschrittenem Magenkrebs voraus54. Kunii et al. wiesen auch nach, dass SLC22A16 ein Vermittler der Platinaufnahme in Krebszellen ist, und die Herunterregulierung von SLC22A16 ist möglicherweise einer der Mechanismen der Resistenz gegen Cisplatin bei Lungenkrebs55. Die zitierten Berichte bestätigen, dass die genetischen Varianten innerhalb des SLC22A16-Gens die Importwirksamkeit von Chemotherapeutika in die Zelle beeinflussen, während die Toxizität, die durch den veränderten Medikamentenspiegel in der Zelle entsteht, mit dem schlechtesten Ansprechen auf die Behandlung einhergeht.

Wir stellen zwei unabhängige genetische Prognosefaktoren vor, die das Risiko eines verkürzten PFS (rs1824125 GG und CC rs11224560 von PGR) und RFS (rs3209896 AG AKR1C3) bei Brustkrebspatientinnen signifikant beeinflussen. Unseres Wissens ist dies der erste Bericht über die potenziellen Wechselwirkungen zwischen rs1824125 GG und rs11224560 CC Progesteronrezeptor sowie rs3209896 AG AKR1C3 (progesteronbezogenes Gen) mit dem Überleben und dem Ansprechen auf die Behandlung. Leider fehlen die funktionellen Daten für die PGR rs1824125 und rs11224560, aber die Position der untersuchten Varianten in den Genregulationssequenzen weist auf ihre vermutete Rolle bei der Expressionskontrolle hin. Es ist allgemein bekannt, dass die kontrollierte Expression des Progesteronrezeptors für die Entwicklung des Brustgewebes entscheidend ist, zumal das PGR-Gen zwei Promotoren und Translationsstartstellen hat und zwei Isoformen, PR-A und PR-B, produziert. PR-B ist der positive Regulator der Wirkungen von Progesteron, während PR-A die Wirkungen von PR-B antagonisiert56. Eine ausgewogene Expression beider PR-Isoformen ist für die Aufrechterhaltung der Brustdrüsenfunktion erforderlich, und jedes Ungleichgewicht ist mit einem erhöhten Brustkrebsrisiko verbunden. In diesem Zusammenhang wurde gezeigt, dass ein verändertes PR-A- und PR-B-Gleichgewicht die Progesteronwirkung auf Brustzellen verzerrt und somit das Brustkrebsrisiko erhöht57.

In dieser Studie haben wir den möglichen Zusammenhang zwischen dem Risiko eines Lokalrezidivs und der rs3209896 AG-Variante in AKR1C3 untersucht. AKR1C3 ist ein Phase-I-Enzym, das Medikamente metabolisiert und an der Resistenz gegen Chemotherapeutika wie Doxorubicin beteiligt ist58. Es spielt eine wichtige Rolle bei der Deaktivierung von Doxorubicin zu Doxorubicinol, einem weniger aktiven Metaboliten59. Polymorphismen in AKR1C3 wurden als Risikofaktoren für Lungen-, Prostata-60, Lymphom61 und Blasenkrebs62 untersucht. Es gibt auch Berichte über die Rolle von AKR1C3-Variationen beim Risiko des Fortschreitens der Krankheit und der Sterblichkeit beim B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom63 sowie bei der Modulation der Behandlungstoxizität und der Überlebenszeit bei Brustkrebspatientinnen58. Der Einfluss des Polymorphismus rs3209896 auf das Krebsrisiko und das Ansprechen auf eine Chemotherapie wurde jedoch nur in zwei früheren Studien untersucht, jedoch ohne Erfolg. In der ersten Studie wurde bei asiatischen Brustkrebspatientinnen, die mit einer Doxorubicin-haltigen Chemotherapie behandelt wurden, keine Korrelation zwischen rs3209896 AG AKR1C3 und Chemotoxizität, PFS und OS festgestellt58. In der zweiten Studie ergaben genetische Analysen des AKR1C3-Gens bei Müttern und Nachkommen keinen Zusammenhang zwischen rs3209896 AKR1C3 und dem Leukämierisiko bei Kindern61. In unserer Studie wurde hingegen ein genetisch-klinischer Zusammenhang in Bezug auf das Ergebnis bei Brustkrebspatientinnen, die mit einem Doxorubicin-haltigen FAC-Regime behandelt wurden, festgestellt. Frühere Studien legten nahe, dass AKR1C3 zur Familie der mit Progesteron verwandten Gene gehört, die am Prärezeptor-Stoffwechsel von Progesteron beteiligt sind, und gingen davon aus, dass es ein schwächerer Aktivator von PGR ist64. Angesichts dieser Daten unterstreichen unsere Ergebnisse die klinische Bedeutung der Progesteron-Signalwege weiter. Eine Studie von Reding et al. zeigte, dass Variationen in den Genen AKR1C2 und AKR1C3 das Brustkrebsrisiko bei Frauen erhöhen können, die eine Östrogen-Progesteron-Therapie durchgeführt haben65. Eine mutmaßliche Rolle bei Brustkrebs, die darauf beruht, dass die AKR1C-Enzyme Progesteron in ein 4-Pregnen umwandeln, wurde von Ji et al. beschrieben. Diese Autoren spekulierten, dass der Verlust von AKR1C1 und AKR1C2, nicht aber von AKR1C3 bei Brustkrebs zu einem verminderten Progesteronabbau führt, der in Kombination mit einer erhöhten PR-Expression die Progesteronsignalisierung durch seine Kernrezeptoren verstärken könnte64.

In unserer Studie hatten die Trägerinnen von rs291593 CC DPYD ein höheres Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit. DPYD katabolisiert 5-Fluorouracil (5-FU), das häufig zur Behandlung von soliden Karzinomen eingesetzt wird66,67,68 und auch Bestandteil des FAC-Regimes ist. Eine Abnahme der Enzymaktivität kann zu einer Verlängerung der Halbwertszeit von 5-FU und einem erhöhten Risiko einer dosisabhängigen Toxizität führen67,68,69,70. Der SNP rs291593 CC DPYD wurde in der Studie von Kim et al. beschrieben, die sich auf die Allelverteilung bei 150 koreanischen Probanden konzentrierte68. Leider gibt es in der Literatur keine Daten über die Wirkung von rs291593 DPYD und die Korrelation mit dem Überleben und dem Ansprechen auf die Behandlung.

Schließlich korrelierte in unserer analysierten Patientengruppe der Polymorphismus rs1054899 AG/AA ALDH5A1 mit schlechterem Ansprechen auf die FAC-Chemotherapie. ALDH5A1 ist ein Bestandteil des Cyclophosphamid-Stoffwechselweges. Ein Mangel dieses Enzyms ist eine seltene autosomal rezessive neurologische Störung, bei der ein schwerer, mit der Genmutation zusammenhängender Enzymdefekt im GABA-Abbauweg zu einer konsekutiven Erhöhung sowohl von GABA als auch von Gamma-Hydroxybuttersäure (GHB) führt71,72,73,74,75. Neben den neurotransmittierenden Wegen ist ALDH5A1 zusammen mit ALDH1A1 und 3A1 an der Umwandlung von Cyclophosphamid beteiligt und leitet die Entgiftung von Aldophosphamid zu inaktivem Carboxyphosphamid76. Es ist weithin anerkannt, dass interindividuelle Unterschiede bei der Bildung von Cyclophosphamid-Metaboliten auf Polymorphismen in Genen, die Stoffwechselreaktionen katalysieren, sowie auf Veränderungen in deren Expression zurückzuführen sein können77. Obwohl keine Daten über die genauen Auswirkungen der regulatorischen 3′UTR-Variation von ALDH5A1 auf die Cyclophosphamid-Aktivität vorliegen, gibt es Berichte, die auf einen Zusammenhang zwischen Enzymexpression und Behandlungsprognose hindeuten. Die Gruppe von Tian berichtete, dass eine niedrige ALDH5A1-Expression ein hervorragender prädiktiver Faktor für eine schlechte Prognose bei Eierstockkrebs (OC) ist und möglicherweise eine entscheidende Rolle bei der Progression des Eierstockkrebses spielt. Die positive Assoziation zwischen der ALDH5A1-Expression und der Prognose wurde in frühen und fortgeschrittenen Stadien von Ovarialkarzinom-Patientinnen festgestellt. Bei Ovarialkarzinomen der Stadien II/III war ein hoher mRNA-Spiegel von ALDH5A1 mit einer besseren OS78 verbunden. An chinesischen Epilepsiepatienten durchgeführte Studien bestätigten, dass rs1054899 des ALDH5A1-Gens eine Rolle bei der Pharmakokinetik von Valproinsäure (VPA) mit krampflösenden Eigenschaften spielen kann79.

In unseren Analysen waren das verkürzte OS und PFS sowie das hohe Sterbe- und Progressionsrisiko das Ergebnis einer fortgeschrittenen Erkrankung – Tumorgröße über 20 mm in der größten Ausdehnung (d. h. T-Komponente größer als T1), infiltrierte regionale Lymphknoten (d. h. N-Komponente anders als N0) und das Vorhandensein von Fernmetastasen (M1). Diese Beobachtungen stehen im Einklang mit der traditionellen Auffassung vom stufenweisen Fortschreiten des Brustkrebses, von kleinen, noch nicht gestreuten Tumoren zu größeren, aggressiveren Tumoren80. Die Tumorgröße (T-Komponente) wird als einer der wichtigsten Faktoren für das Ansprechen auf die Behandlung angesehen. In der Studie von Goorts et al.81 war die klinische Tumorgröße (cT) der stärkste Prädiktor für das Erreichen des pathologischen vollständigen Ansprechens (pCR), das als Abwesenheit von Restkrebs angesehen wird, in der Gruppe von Brustkrebspatientinnen nach neoadjuvanter Chemotherapie. In dieser Studie hatten höhere cT-Stadien unabhängig von Grad und Progesteron-, Östrogenrezeptor- und HER2-Status deutlich niedrigere pCR-Raten. Auch die neueste, achte Auflage des Cancer Staging Manual82 bestätigt, dass das gesamte TNM-Staging-System für Brustkrebs die Schätzung des Gesamttumorvolumens ist, das durch die maximale Größe der Tumormasse beschrieben wird, ohne Einbeziehung zusätzlicher kleiner Satellitenherde, die den Haupttumor umgeben83.

Das Vorhandensein von regionalen Lymphknotenmetastasen ist ein weiterer anerkannter Faktor für eine schlechtere Prognose bei Brustkrebspatientinnen. Nach den neuesten Leitlinien erfolgt die Klassifizierung der Knoten anhand der Größe des größten Tumorherdes, und die Summe der infiltrierten Lymphknoten ergibt den endgültigen N-Wert82. Im Allgemeinen spiegelt sich das Ausmaß des Lymphknotenbefalls in einer Verschlechterung der Prognose der Patienten wider, die sich unter anderem in einer verkürzten Überlebenszeit zeigt84. Ebenso sind das Vorhandensein, die Lage und das Ausmaß von Fernmetastasen eindeutig für eine schlechte Prognose verantwortlich, wobei schätzungsweise 90 % der brustkrebsbedingten Todesfälle auf die Ausbreitung von Metastasen zurückzuführen sind85. Eine solch drastische Korrelation wurde auch in unseren Analysen festgestellt, in denen das Vorhandensein von Fernmetastasen der stärkste, auch statistisch gesehen, überlebensverkürzende Faktor war. Diese Situation scheint die Unstimmigkeiten zwischen Primär- und Sekundärtumoren hinsichtlich der klinischen und biologischen Merkmale widerzuspiegeln, die die Ansprechrate auf die Behandlung an diesen Stellen verändern. Außerdem gibt es komplizierte Muster, die die Ausbreitung von Metastasen mit der Lage des Primärtumors, dem Alter der Patienten und auch mit den unvorhergesehenen Auswirkungen chirurgischer Eingriffe auf die Haupttumormasse verknüpfen, die das Wachstum ruhender Mikrometastasen in verschiedenen Organen fördern können85.

In unserer Studie war der negative Status des Progesteronrezeptors bei Brustkrebs ausschlaggebend für ein hohes Rezidivrisiko, eine kürzere TFFS und ein mangelndes Ansprechen auf die Behandlung. Der Status von PR und Östrogenrezeptoren (ER) gehört neben der HER2-Expression und dem Grad der Erkrankung zu den biologischen Faktoren, die in das Staging-System für Brustkrebs aufgenommen wurden. Ziel dieses Ansatzes war es, die neuesten biologischen Erkenntnisse mit der aktuellen klinischen Forschung zu kombinieren, in der Hoffnung, eine einfache, aber genaue Staging-Richtlinie zu erstellen, die die Prognose mit größtmöglicher Präzision definiert86. Das Fehlen einer Progesteronrezeptorexpression bei Brustkrebs wurde in den letzten Jahren wiederholt als Faktor für schlechte Behandlungsergebnisse genannt, was mit unseren Ergebnissen übereinstimmt. In der Arbeit von Purdie und anderen wurde festgestellt, dass die Gruppe der PR-negativen Patientinnen, selbst die Untergruppen, die ansonsten eine gute Prognose hätten – d. h. ER-positiv und ohne Lymphknoteninfiltration -, eine signifikant verkürzte 5-Jahres-Überlebensrate bei Brustkrebs aufweisen, mit oder ohne Chemotherapie87. In der zitierten Arbeit war die PR-Expression der unabhängige prognostische Faktor, der stärker war als der ER-Status. Ähnliche Ergebnisse lieferte die Studie von van Mackelenbergh et al., in der die ER-positiven/PR-negativen Brustkrebse anfänglich besser auf die Behandlung ansprachen, auch wenn das Langzeitüberleben nach einer neoadjuvanten Chemotherapie deutlich verkürzt war88. Die Komplexität der Auswirkungen des Hormonrezeptorstatus auf das Behandlungsergebnis könnte sich aus den Überkreuzungsmechanismen zwischen Östrogen- und Progesteronrezeptoren ergeben. Wenn der PR nicht vorhanden ist, rekrutiert der Östrogenrezeptor spezifische Kofaktoren und bindet an Östrogenreaktionselemente im Chromatin. Das Ergebnis ist die Aktivierung von Signalwegen, die zur Zellproliferation führen89. Ein solches Zusammenspiel wurde in der Arbeit von Mohammed et al.90 veranschaulicht, die darauf hinwies, dass PR bei Brustkrebs das ER-Verhalten moduliert und seine Expression als Marker für die ER-Funktion angesehen werden kann.

Die Analyse genetischer und klinischer Faktoren könnte bei dem Versuch nützlich sein, die komplexen kombinierten genetisch-klinischen Modelle für die Vorauswahl der Patientinnen in einheitlichere Gruppen mit ähnlicher Prognose in Bezug auf Tod, Krankheitsverlauf, Wiederauftreten, Entwicklung von metachronem Brustkrebs und Gesamtansprechen auf die Behandlung zu erstellen. Zu diesem Zweck haben wir kumulative Analysen durchgeführt und die Patientengruppen mit der scheinbar schlechtesten Prognose ausgewählt, die in einer bestimmten Situation die meisten ungünstigen Faktoren aufwiesen. Bei jeder dieser Analysen wies die klinische Komponente auf das Fortschreiten der Krankheit hin. Das Bild wurde durch die Hinzunahme von genetischen Modifikatoren weiter vervollständigt. Aufgrund des häufigen Mangels an Daten über die genauen Auswirkungen der untersuchten genetischen Variante auf die Gen- oder Proteinfunktion muss jede Interpretation des kumulativen Modells mit großer Vorsicht erfolgen. Nichtsdestotrotz waren das OS und das höchste Sterberisiko das offensichtliche Ergebnis fortgeschrittener TNM-Stadien, aber das Vorhandensein von zwei Varianten des Doxorubicin-Transporters SLC22A16 in diesem Modell unterstreicht die Bedeutung eines optimalen Medikamentenzuflusses zu den Zellen. Darüber hinaus scheint die Aktivität des wichtigsten Entgiftungsschalters NR1/2 im OS-Modell das Sterberisiko zu vermitteln. Wir könnten annehmen, dass das schlechtere Ansprechen auf die Behandlung in dieser Hinsicht auf eine überaktive Entgiftung eines der FAC-Medikamente zurückzuführen ist, die die therapeutische Konzentration der Medikamente verringert. Es sollte angemerkt werden, dass die Stärke dieses Modells durch das Fehlen von Todesfällen in der Gruppe der Nicht-Träger von Hochrisikofaktoren noch verstärkt wird.

Die Gruppe mit der schlechtesten Prognose in Bezug auf das Fortschreiten der Krebserkrankung war auch durch das Fortschreiten der Krankheit (Metastasen) und eine polymorphe Variante im Doxorubicin-Importer-Gen SLC22A16 gekennzeichnet. In diesem Modell wurde das Bild jedoch durch das Vorhandensein von zwei SNPs im Progesteronrezeptor-Gen vervollständigt. Der „Doppeltreffer“ als solcher, ähnlich wie bei SLC22A16 in der OS-Analyse, weist auf die Beziehungen zwischen physiologischen, metabolischen und Signalwegen von Progesteron und der metastatischen Fähigkeit von Brustkrebszellen sowie der Wiederbelebung ruhender Mikrometastasen hin. Die Progesteron-Signalwege, die als negativer PR-Rezeptor-Status in den Krebszellen angesehen werden, erwiesen sich auch als Bestandteil des Worst-Case-Szenarios in der Analyse des rezidivfreien Überlebens. In dieser Situation war das hohe Rezidivrisiko jedoch gleichzeitig abhängig von der Veränderung des 5-Fluorouracil-Katabolisierers DPYD sowie von AKR1C3, dem Bestandteil der Stoffwechselmechanismen von Doxorubicin und Progesteron. Dieses Ergebnis unterstreicht einmal mehr die Bedeutung der Progesteronsignalisierung und der Aktivität der Entgiftungsmaschinerie, die die optimale therapeutische Arzneimittelkonzentration sicherstellt.

Unseres Wissens ist dies die erste Studie, die den prognostischen Wert von 3′UTR-Polymorphismen von ADME-Genen im Zusammenhang mit dem Gesamtansprechen auf die Behandlung bei Brustkrebs bewertet. Allerdings dominierten in dieser Analyse die klinischen Determinanten als Hochrisikofaktoren gegenüber den genetischen Faktoren. Es überrascht nicht, dass die Ergebnisse zeigten, dass der negative PR-Tumorstatus zusammen mit dem Fehlen von chirurgischen Eingriffen, was wiederum eine direkte Folge des schlechten Zustands der Patientin ist, die Prädiktoren für negative Ereignisse wie Tod, Fortschreiten, Wiederauftreten und die Entwicklung eines weiteren Brustkrebses sind. Die einzige genetische Komponente in diesem Modell, eine ALDH5A1-Variante, weist auf die Mechanismen des Cyclophosphamidabbaus hin. Die Stärke dieses Modells wird außerdem durch die Ergebnisse der TFFS-Analyse untermauert. Während das ursprüngliche Ansprechen auf die Behandlung in dieser Arbeit innerhalb von 10 Monaten nach Beginn der Chemotherapie geschätzt wurde, ermöglichte die erhaltene Einteilung der Patienten in Gruppen im Hinblick auf die Anzahl der ungünstigen Faktoren die Vorhersage des Langzeitüberlebens. Im Anschluss an diese Analyse berichten wir über die beispiellose, mehr als 14-fache Verringerung des medianen Überlebens zwischen den Gruppen mit der besten und der schlechtesten Prognose.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die normalen Keimbahnvarianten, die in der Bevölkerung häufig vorkommen, wichtige Faktoren sind, die das Ansprechen auf die Behandlung bestimmen. Die Studie zeigt, dass Polymorphismen ein unabhängiger prognostischer Faktor für das Überleben bei Frauen mit Brustkrebs sind. Darüber hinaus beobachteten wir, dass die Häufung mehrerer ungünstiger genetischer und klinischer Faktoren zu einer schlechteren Überlebensprognose und einem schlechteren Ansprechen auf die Behandlung führt. Die Ergebnisse legen nahe, dass Keimbahn-Polymorphismen die Pharmakokinetik von Doxorubicin beeinflussen. Unsere Studie zeigt die stärksten Assoziationen zwischen Gesamtüberleben, progressionsfreiem Überleben und genetischen Polymorphismen im SLC22A16-Gen, das am Doxorubicin-Transport beteiligt ist. Darüber hinaus hat ein SNP im AKR1C3-Gen, das am Doxorubicin-Stoffwechsel beteiligt ist, einen Einfluss auf das rezidivfreie Überleben. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das Vorhandensein ungünstiger genetischer und klinischer Faktoren das Risiko eines schlechten Behandlungsergebnisses bei polnischen Frauen mit Brustkrebs, die mit dem FAC-Regime behandelt wurden, erhöht. Diese Studie deutet darauf hin, dass die Auswahl von Patientinnen auf der Grundlage von Modellen mit kumulativen ungünstigen Faktoren bei der Vorhersage der Prognose in Bezug auf Tod, Fortschreiten oder Wiederauftreten hilfreich sein kann.