Abstract
An 18-month-old boy presented with abdominal pain, vomiting, diarrhea, and poor appetite for 6 days. Od około trzech miesięcy otrzymywał raz dziennie preparat multiwitaminowy zawierający 50 000 j.m. witaminy D i 10 000 j.m. witaminy A z powodu szerokiego ciemiączka przedniego. U pacjenta stwierdzono hiperkalcemię, niskie stężenie hormonu przytarczyc (PTH) i bardzo wysokie stężenie 25-hydroksywitaminy D (25-OHD) w surowicy. USG nerek wykazało nefrokalcynozę. U pacjenta nie stwierdzono objawów zatrucia witaminą A. Pacjent był skutecznie leczony za pomocą dożylnego nawadniania, furosemidu i prednizolonu. W trakcie leczenia stężenie wapnia w surowicy szybko powróciło do normy, a stężenie 25-OHD w surowicy ulegało stopniowemu obniżeniu. Podsumowując, rozpoznanie krzywicy z niedoboru witaminy D bez sprawdzenia stężenia 25-OHD może być przyczyną zbędnego leczenia, które prowadzi do zatrucia witaminą D (VDI).
1. Wprowadzenie
Toksykacja witaminą D (VDI) jest rzadkim zdarzeniem, które zwykle występuje w wyniku niewłaściwego stosowania farmaceutycznych preparatów witaminy D i może prowadzić do zagrażającej życiu hiperkalcemii . Hiperwitaminoza A była obserwowana u dzieci i może prowadzić do podwyższonego ciśnienia śródczaszkowego i poważnych następstw. Rozpoznanie zatrucia witaminami może być trudne, ponieważ początkowe objawy toksyczności są niespecyficzne i zależą od wielu czynników (np. przyjmowanej dawki i chorób współistniejących). Klinicyści powinni być świadomi istnienia tej jednostki i zebrać wywiad dotyczący stosowania, marki i dawkowania suplementów dostępnych bez recepty, aby w porę postawić diagnozę i rozpocząć leczenie.
2. Opis przypadku
18-miesięczny chłopiec bez wcześniejszych problemów zdrowotnych zgłaszał się z bólem brzucha, wymiotami i słabym apetytem przez 6 dni. W wywiadzie stwierdzono, że od około trzech miesięcy otrzymywał raz dziennie preparat wielowitaminowy (50 000 jednostek międzynarodowych (IU) witaminy D i 10 000 IU witaminy A) od lekarza pediatry z powodu szerokiego ciemiączka przedniego. W badaniu fizykalnym przy przyjęciu stwierdzono jedynie pobudzenie. Parametry życiowe były prawidłowe. Stężenie wapnia w surowicy wynosiło 11,5 mg/dl (norma 8-10,4), fosforu 4,3 mg/dl (norma 4,5-5,5), fosfatazy alkalicznej (ALP) 91 j.m. (norma 60-321), kreatyniny 0,5 mg/dl, stężenie 25-hydroksylowitaminy D (25-OHD) 2271 ng/mL (norma 30-100), a hormonu przytarczyc (PTH) <3 pg/mL (norma 4,6-58,1). Stosunek wapnia do kreatyniny w moczu wynosił 1,1 mg/mg (norma <0,21). W leczeniu zastosowano nawodnienie dożylne 150 mL/Kg/dobę i furosemid w dawce 2 mg/kg/dobę oraz dietę z niską zawartością wapnia i fosforu. W badaniu ultrasonograficznym nerek stwierdzono nefrokalcynozę rdzenia z symetrycznym obustronnym zajęciem (ryc. 1), dlatego do schematu leczenia włączono prednizolon w dawce 1 mg/kg/dobę. EKG, badanie słuchu i badanie okulistyczne były w normie, w szczególności nie było „obrzęku papilarnego”. Dzięki tej terapii całkowity poziom wapnia szybko się obniżył i zaobserwowaliśmy wyraźną poprawę stanu klinicznego. Kiedy pacjent został wypisany, jego poziom 25-OHD był nadal podwyższony i wynosił 630 ng/mL, a stężenie wapnia wynosiło 9,5 mg/dL. Zalecenia przy wypisie obejmowały unikanie produktów zawierających witaminę D. W badaniu kontrolnym po 1 miesiącu pacjent miał normokalcemię z prawidłowym wydalaniem wapnia z moczem, a stężenie 25-OHD wynosiło 150 ng/mL. Pacjentka jest obserwowana w kierunku nefrokalcynozy.
(a)
(b)
(a)
(b)
3. Dyskusja
Dotlenienie witaminą D (VDI) zwykle rozwija się z powodu wysokiej dawki witaminy D podawanej przez dostawców opieki zdrowotnej przed ustaleniem jasnej diagnozy niedoboru witaminy D lub krzywicy . Inną przyczyną zatrucia jest niewłaściwe podawanie wysokich dawek witaminy D u niemowląt przez rodziny na dolegliwości takie jak opóźnione ząbkowanie, „późne chodzenie” i „chód z kolanami”. Według American Academy of Pediatrics, poziom witaminy D w surowicy powyżej 100 ng/mL jest uważany za hiperwitaminozę D, podczas gdy poziom powyżej 150 ng/mL jest związany z VDI . Nie ma konsensusu co do dawki doustnej witaminy D, która prowadzi do zatrucia; indywidualna zmienność musi być brana pod uwagę przy VDI . W 2011 roku American Medical Institute oszacował tolerowane górne granice witaminy D na 1000 IU/dzień dla wieku 0-1, 2500 IU/dzień dla wieku 1-3, 3000 IU/dzień dla wieku 3-8 i 4000 IU/dzień dla wieku 9 i więcej. Tak więc nasi pacjenci, przyjmując 50.000 UI/dzień, przekroczyli poziom toksyczności witaminy D o około 20 razy. Dzieci z VDI prezentują objawy hiperkalcemii, takie jak słaby apetyt, utrata masy ciała, bóle brzucha, wymioty, zaparcia, poliuria i polidypsja, a w ciężkich przypadkach, zagrażające życiu odwodnienie. Ponieważ witamina D jest lipofilna i przechowywana w tkankach tłuszczowych, skutki toksyczności mogą utrzymywać się miesiącami pomimo usunięcia egzogennego źródła witaminy D .
W pacjentów z VDI, hiperkalcemia, normalny lub wysoki poziom fosforu w surowicy, normalny lub niski poziom ALP, wysoki poziom 25-OHD, niski poziom PTH w surowicy i wysoki stosunek wapnia do kreatyniny w moczu są zwykle obecne . Długotrwała hiperkalciuria zwykle powoduje magazynowanie wapnia w błonie podstawnej nabłonka i komórkach kanalików w pętli Henlego, jak również zwapnienia w połączeniu korowo-czaszkowym. Nefrokalcynoza śródmiąższowa może być lepiej wykryta w badaniu ultrasonograficznym niż na zdjęciach rentgenowskich czy tomografii komputerowej. Nefrokalcynoza jest częstym objawem w różnych stanach patologicznych charakteryzujących się hiperkalciurią i/lub hiperkalcemią i tylko w 10% przypadków jest związana z VDI. Leczenie VDI obejmuje natychmiastowe usunięcie egzogennego źródła, dożylne nawadnianie płynami, diuretyki pętlowe, dietę niskowapniową, a czasami glikokortykoidy. Pierwszą linią terapii hiperkalcemii jest dożylne nawadnianie normalnym roztworem soli fizjologicznej w celu zwiększenia szybkości filtracji kłębuszkowej i wydalania wapnia. Może to być połączone z konkretnych diuretyków, które zwiększają wydalanie wapnia, takich jak diuretyki pętlowe. Glikokortykoidy i kalcytonina mogą być dodane, jeśli objawowa hiperkalcemia utrzymuje się pomimo nawodnienia i diuretyków. Glukokortykoidy hamują aktywność kalcytriolu, zmniejszają produkcję i aktywność 1,25(OH)D2 oraz jelitowe wchłanianie wapnia. Kalcytonina hamuje resorpcję kości i blokuje uwalnianie wapnia i fosfonianów do surowicy. Resorpcja kości jest zwiększona w VDI, dlatego terapia antyresorpcyjna bisfosfonianami, takimi jak pamidronian i alendronian, może skutecznie obniżyć poziom wapnia w surowicy u dzieci i dorosłych. Są one stosowane w hiperkalcemii spowodowanej chorobą nowotworową i przerzutami do kości, a także w osteogenesis imperfecta. Dożylne bisfosfoniany okazały się skuteczne w leczeniu VDI . Jednak dożylna terapia bisfosfonianami niesie ze sobą dodatkowe ryzyko chelatacji w łożysku naczyniowym i może być związana z poważniejszymi działaniami niepożądanymi. W 2003 r. po raz pierwszy zastosowano doustny alendronian u niemowlęcia w leczeniu hiperkalcemii związanej z VDI. Po tym doniesieniu pojawiło się kilka opisów przypadków wykazujących skuteczne zastosowanie alendronianu w VDI .
Pacjentowi opisanemu w tym doniesieniu omyłkowo podano nie tylko 50 000 j.m./dobę witaminy D, ale również 10 000 j.m./dobę witaminy A, więc istniało również wysokie ryzyko zatrucia witaminą A. Zatrucie witaminą A objawia się suchą, łuszczącą się skórą z obszarami łuszczenia i pęknięciami na wargach. Inne objawy to ból głowy, zmęczenie, anoreksja, nudności, wymioty, niewyraźne widzenie, pseudotumor cerebri, mialgie i artralgie. Zalecane dzienne spożycie witaminy A wynosi od 100 do 5000 IU . Przewlekła toksyczność wynika z przyjmowania dużych ilości preformowanej witaminy A przez miesiące lub lata, ale istnieje duża zmienność międzyosobnicza dla najniższego spożycia wymaganego do wywołania toksyczności . U dzieci jednak hiperwitaminoza rozwija się szybko i zwykle szybko ustępuje .
W podsumowaniu, ten przypadek doprowadził nas do podkreślenia, że zgodnie z międzynarodowymi wytycznymi, jeśli chcemy przeprowadzić terapię witaminą D, ważne jest, aby wcześniej ocenić poziom witaminy D we krwi i unikać stosowania wyższych dawek suplementacji bez monitorowania.
Z powodu ryzyka toksyczności, należy rozważyć konserwatywne podejście do terapii niedoboru witaminy D u niemowląt i małych dzieci. Z drugiej strony, rodzice wszystkich niemowląt powinni być pytani, czy stosują suplementy diety lub doustne, a seryjne zadawanie pytań może być wymagane podczas suplementacji, aby uniknąć nadmiernego spożycia. Poza tym chcielibyśmy podkreślić, że preparaty wielowitaminowe nie powinny być stosowane w leczeniu witaminą D, ponieważ istnieje możliwość zwiększonego ryzyka zatrucia wielowitaminowego, a pacjenci niepotrzebnie leczeni suplementacją witaminową muszą być oceniani pod kątem stwierdzenia hiperwitaminozy.
Konflikt interesów
Autorzy deklarują brak konfliktu interesów i brak wsparcia finansowego.
Wkład autorów
Valentina Talarico, Rossella Galiano, i Giuseppe Raiola obserwowali pacjenta i przyczynili się do koncepcji i napisania tego artykułu; Massimo Barreca i Maria Concetta Galati krytycznie przejrzeli artykuł i nadzorowali cały proces badania. Giuseppe Raiola ostatecznie zatwierdził wersję przeznaczoną do publikacji. Każdy z autorów powinien był uczestniczyć w pracy w stopniu wystarczającym do wzięcia publicznej odpowiedzialności za odpowiednie fragmenty treści. Wszyscy autorzy przeczytali i zatwierdzili ostateczną wersję pracy.