Febuxostat
Omkring en tredjedel av patienterna med återkommande kalciumstenar har hyperurikosuri som en av riskfaktorerna i urinvägarna (2). En ökning av uratkoncentrationen i experimentella lösningar halverar effektivt den mängd oxalat som krävs för att framkalla kalciumoxalatkristallisering och ökar storleken på de partiklar som deponeras (3). Patofysiologin i detta förhållande har tillskrivits urinsyrans förmåga att ”salta ut” kalciumoxalat. Saltning är helt enkelt förmågan hos en elektrolyt, i detta fall urinsyra, att minska lösligheten hos en icke-elektrolyt, i detta fall kalciumoxalat (4). I denna definition är icke-elektrolyter och elektrolyter salter som har låg respektive hög löslighet.
Detta fenomen skiljer sig från epitaxi, där en kristall bildas på en annan. (Även om natriumurat kan leda till kristallisering av kalciumoxalat in vitro, har en sådan effekt inte visats uppträda i mänsklig urin och anses nu oviktig för att förklara förmågan hos hyperurikosuri att främja kalciumstenssjukdom.)
Och även om dessa in vitro-data och fenomen är intressanta, är de epidemiologiska data som visar att hyperurikosuri är en viktig riskfaktor för kalciumstenar mindre övertygande med varierande resultat och slutsatser. Nyligen studerades tre väl karakteriserade kohorter av prospektivt följda deltagare med avseende på 24-timmars urinsyrautsöndring som en risk för njurstensbildning (5). Hos 3350 män och kvinnor, varav 2237 hade en historia av nefrolithiasis, hade urinsyra ett signifikant omvänt samband med stenbildning hos män, ett marginellt omvänt samband med risken hos yngre kvinnor och inget samband hos äldre kvinnor.
Med många små och otillräckligt kontrollerade studier i litteraturen som antyder att en minskad utsöndring av urinsyra skulle kunna minska återkomsten av kalciumsten, har endast en adekvat randomiserad, kontrollerad studie visat denna effekt (6). Hypotesen var att allopurinol, en hämmare av xantinoxidas (nyligen även känt som xantindehydrogenas eller xantinoxidoreduktas) skulle minska frekvensen av återkommande kalciumoxalatstenar hos patienter med hyperurikosuria (>800 mg/d hos män, >750 mg/d hos kvinnor) och normokalciuri (<300 mg/d hos män, <250 mg/d hos kvinnor). Patienterna tilldelades slumpmässigt antingen allopurinol 100 mg tre gånger om dagen eller placebo. Återkommande stenutfall fastställdes antingen genom registrering av stenpassage eller genom jämförelse av vanliga röntgenbilder som togs med årsintervall med utgångsfilmen. Allopurinol minskade urinsyrautsöndringen med >400 mg/d, medan placebogruppen hade en varierande minskning på 0 till 100 mg/d. Även om båda grupperna hade en minskning av stenhändelser uppstod nya stenar hos 18 patienter som fick placebo och nio som fick allopurinol, och allopurinolgruppen hade en betydligt längre tid innan återfall.
Denna studie existerar inom ramen för heterogeniteten av epidemiologiska data som inte lyckas visa starkt att hyperurikosuri är en riskfaktor för kalciumstenar. Det har därför föreslagits att effekten av allopurinol på kalciumstensincidensen faktiskt inte är relaterad till dess förmåga att sänka urinsyraproduktionen (5,7). Dess effekter skulle kunna omfatta andra effekter av xantinoxidashämning, eftersom enzymet har kopplats till oxidativ stress och produktion av fria radikaler (8). Hur dessa pleiotropa effekter av xantinoxidas och dess hämning är kopplade till stenbildning förblir spekulativt och obevisat.
En intressant fråga är om hämning av xantinoxidas för att minska urinsyrautsöndringen är effektiv endast hos kalciumstensbildare med normokalciuri och inte hos patienter med hyperkalciuri. En genomgång av denna litteratur visar att det finns få bevis. I en ofta citerad artikel, en icke-randomiserad studie, behandlades 31 patienter med allopurinol och 43 patienter fungerade som obehandlade kontroller för återkommande kalciumstenar (9). Totalt sett hade de patienter som behandlades med allopurinol en återfallsfrekvens på 49 % (15 av 31), medan kontrollpatienterna, som inte behandlades med allopurinol, hade en återfallsfrekvens på 40 % (17 av 43). Allopurinol hade med andra ord ingen effekt på den aggregerade gruppen. Fem av sex med både hyperurikosuri och hyperkalciuri hade en episod av stenåterfall efter två år, medan endast två av åtta med hyperurikosuri och normokalciuri hade det; oavsett urinsyrautsöndring hade patienterna med hyperkalciuri en återfallsfrekvens på 64 %, medan patienterna med normokalciuri hade en återfallsfrekvens på 40 %. Denna lilla, icke-randomiserade studie med mindre undergrupper kan inte tjäna som adekvat grund för att dra slutsatsen att uratsänkande behandling inte är effektiv i närvaro av hyperkalciuri. I en genomgång av effekten av allopurinol för kalciumstenar tabellerade Ettinger (7) 15 artiklar som antingen förskrev eller inte förskrev läkemedlet på ett selektivt sätt, dvs. exklusive hyperkalciuri. Studierna är mestadels små och icke-randomiserade. Han drog följande slutsats: ”Behandlingen har inte utvärderats systematiskt för patienter (med) hyperurikosuri i kombination med hyperkalciuri. Skolan för selektiv behandling skulle föreslå thiazid och allopurinol”. Denna kombination tros dock leda till en högre grad av överkänslighet för allopurinol, kanske via ökad reabsorption av metaboliten oxypurinol (10). Många sådana fall har inträffat när allopurinol gavs för att behandla asymtomatisk hyperurikemi som utvecklades vid användning av tiazider.
Febuxostat är en nyare xantinoxidashämmare och är, till skillnad från allopurinol, inte en purinanalog. Det fick godkännande av Food and Drug Administration 2009 för långtidsbehandling av hyperurikemi hos patienter med gikt. Dess effektivitet när det gäller att minska urinsyrakoncentrationen i serum och urinsyrautsöndringen kan vara överlägsen allopurinol, även om de två inte har testats ordentligt head-to-head eftersom allopurinol inte har titrerats över 300 mg/d i studier som utförts i USA (11-13). Medan utsöndringen av allopurinol huvudsakligen sker via njurarna, metaboliseras febuxostat till stor del av levern. Det kan därför vara särskilt användbart för uratsänkning hos patienter med kronisk njursjukdom, en kategori som inte nödvändigtvis är relevant för stensjukdom. I studier har man kommit fram till att dosen på 80 mg inte behöver justeras hos patienter med nedsatt GFR, även om data för patienter med uppskattad GFR <30 ml/min per 1,73 m2 är begränsade (14,15). Febuxostat används för närvarande främst till patienter med allergi eller överkänslighet mot allopurinol och till patienter som inte uppnår serumurinsyramålen med allopurinol (13). Hos stenbildare som behandlas för gikt och hyperurikemi kan det vara att föredra, hos den allopurinolintoleranta patienten, framför uricosuriska medel.
Med utgångspunkt i möjligheten att läkemedlet skulle kunna vara lika effektivt som eller överlägset allopurinol hjälpte jag Takeda att utforma en studie för att testa hypotesen att febuxostat, liksom allopurinol, skulle kunna minska hyperurikosuri och återkommande kalkstenar. Studien har avslutat rekryteringen till ett antal program för förebyggande av njursten och urologmottagningar i hela USA. Den heter ”Febuxostat Versus Allopurinol or Placebo in Subjects with Hyperuricosuria and Calcium Oxalate Stones” (ClinicalTrials.gov identifier NCT01077284). Den preliminära utformningen syftar i huvudsak till att replikera allopurinolstudien av Ettinger et al. (6). Patienter med en historia av kalciumsten och minst en 3 mm stor sten på plats och med hyperurikosuri (>700 mg/d) och normokalciuri (<4 mg/kg) kommer att slumpmässigt tilldelas en av tre grupper: febuxostat 80 mg/d, allopurinol 200 eller 300 mg/d (beroende på GFR), eller placebo. Hyperurikemi är inte ett krav. Utfallet är utsöndring av urinsyra och bedömning av stenar på datortomografi efter 6 månader. Även om denna tidsperiod sannolikt är för kort för att påvisa en förändring i stenutfallet kan resultaten av urinsyrautsöndringen tjäna som grund för en eventuell längre studie som är tillräcklig för att replikera Ettingers resultat (6). Studien kommer att generera data om storleken på minskningen av urikosuri med denna dos av febuxostat.
I en eventuell längre fas 3-studie, med ett primärt utfall av stenbörda som bestäms av datortomografi, skulle febuxostat kunna jämföras med allopurinol. Eftersom allopurinol finns som ett generiskt läkemedel är det betydligt billigare. Febuxostat kan vara mer effektivt om större minskningar av serumurinsyra korrelerar med lägre urinsyra (11,12) och om detta i sin tur korrelerar med mindre aktivitet av stensjukdomen. Medan allopurinol är förknippat med en incidens av utslag på 2 % och sällsynta livshotande överkänslighetsreaktioner (10) verkar febuxostat hittills vara förknippat med färre överkänslighetsreaktioner, med endast två rapporterade till Takeda via Food and Drug Administration’s Medwatch (Patricia Macdonald, RN, personlig kommunikation). Leverfunktionsavvikelser ses i något högre grad än hos placebobehandlade patienter. Andra potentiella fördelar med febuxostat, av hittills obevisad klinisk betydelse, är att det till skillnad från allopurinol hämmar både den oxiderade och reducerade formen av xantinoxidas och har färre effekter på andra enzymer som är involverade i purin- och pyrimidinmetabolismen. Det kan också vara värt att testa uratsänkande behandling med eller utan tiazider hos patienter med hyperkalciuri och hyperurikosuri. Både allopurinol och febuxostat kan tolereras bättre än tiazider hos många patienter (16) och kan ha ytterligare kardiovaskulära fördelar relaterade till antingen minskning av urinsyra eller hämning av xantinoxidas (17). Begränsningen av användningen av allopurinol i större utsträckning på grund av den påstådda bristen på effekt vid hyperkalciuri och risken för överkänslighet vid samtidig administrering med tiazider lämnar möjligheten öppen för en rad studier med febuxostat.