DISCUSSIONE
Abbiamo osservato che i pazienti erano più giovani al momento della diagnosi di LES nel gruppo con nefrite rispetto ai controlli. Rapporti precedenti hanno notato che la nefropatia è meno comune nel LES ad esordio più vecchio (>50 anni) che nella malattia ad esordio adulto (18-50 anni).12,13 Anche se la spiegazione di questa apparente variabilità legata all’età nell’espressione della malattia rimane poco chiara, sono state implicate differenze nei fattori demografici e nella reattività di un sistema immunitario che invecchia. È stato ipotizzato che i pazienti più anziani e più giovani possano variare nella predisposizione genetica e rispondere a diversi meccanismi scatenanti.14,15
Abbiamo trovato più pazienti neri nel gruppo con nefrite (22%) che nei controlli (8,7%). La razza nera era un fattore che influenzava significativamente lo sviluppo di LN nell’analisi univariata e multivariata, in linea con studi precedenti degli Stati Uniti.16,17 Isenberg et al non hanno osservato alcuna influenza etnica nello sviluppo di LN nel loro studio prospettico di pazienti neri da una coorte di 200 pazienti con SLE. Sono stati inclusi quattordici pazienti neri e non c’era alcuna differenza significativa nella malattia renale tra i soggetti neri e i pazienti bianchi e orientali. L’età all’esordio della malattia e il periodo di follow-up erano simili.18 Una possibile spiegazione per le differenze trovate tra gli studi americani ed europei può essere il ruolo delle differenze geografiche ed etniche, cioè la differenza tra pazienti neri africani e caraibici.
Anche se altri studi hanno trovato una maggiore prevalenza di malattia renale nei pazienti maschi con LES,16,19,20 non abbiamo trovato differenze significative nel sesso tra i due gruppi.
Il significato clinico degli autoanticorpi e le loro relazioni con i sottogruppi di malattia nelle malattie reumatiche è stato oggetto di studi e discussioni approfondite. Dalla loro scoperta nel 1957, l’attenzione si è concentrata sugli anticorpi anti-dsDNA nel tentativo di determinare il loro ruolo nella patogenesi della malattia. Gli anticorpi anti-dsDNA possono essere isolati dai reni del lupus sia nell’uomo che nel topo. Sono stati identificati titoli elevati di anticorpi anti-dsDNA nel LN e i loro livelli tendono ad aumentare e diminuire con l’attività della malattia.2,3,6 Diverse linee di evidenza sperimentale hanno dimostrato un legame più diretto tra anti-dsDNA e nefrite. Diversi autori hanno indicato che alcuni ma non tutti gli anti-dsDNA monoclonali possono indurre depositi immunitari glomerulari e nefrite in topi non autoimmuni.21 È stato dimostrato che gli anticorpi che possono dare inizio a depositi immunitari sono di classe IgG.22 Inoltre, è stato dimostrato che il deposito di immunoglobuline è intimamente legato al legame al DNA. Diminuire l’affinità di questo anticorpo per il DNA può eliminare il deposito glomerulare e la nefrite.23 Non tutti i pazienti con anticorpi al dsDNA sviluppano la nefrite e l’avidità degli anticorpi per il DNA sembra avere un ruolo importante nell’espressione della malattia. Tuttavia, abbiamo trovato che la presenza di anti-dsDNA era un fattore indipendentemente associato alla presenza di nefrite in entrambe le analisi uni- e multivariate.
La presenza di LN è stata trovata non comune nei pazienti con entrambi gli anticorpi anti-Ro/SSA e anti-La/SSB e con i soli anticorpi anti-La/SSB.24-26 Al contrario, gli anticorpi anti-Ro/SSA da soli erano associati a una maggiore prevalenza di nefrite.25,26 Anche se abbiamo trovato un’associazione negativa tra la presenza di anti-La e la nefrite, dopo l’analisi multivariata non era più significativa come fattore indipendente. Non abbiamo trovato alcuna correlazione tra gli anticorpi anti-Ro/SSA e la nefrite.
È stato riportato che gli autoanticorpi anti-RNP si presentano con una frequenza inferiore nei LN.27 Tuttavia, questo potrebbe non essere il caso quando gli anti-RNP si presentano in associazione agli autoanticorpi anti-Sm e anti-Ro. McCarty et al hanno descritto un profilo sierologico distintivo caratterizzato dalla presenza di anti-Sm, RNP e Ro in otto donne nere con LN.28 Altri studi non hanno fornito prove a sostegno di questo profilo distintivo.13,29 Anche se c’era una proporzione più alta di pazienti RNP-positivi nel nostro gruppo LN, non era significativa.
La presenza di anti-Sm è stata riportata per essere correlata alla malattia renale e questa associazione era più comune quando l’anti-Sm è stata trovata insieme ad anti-dsDNA.30-32 Abbiamo anche trovato l’anti-Sm per essere un fattore importante nello sviluppo della nefrite.
Un gruppo dal Venezuela ha analizzato il possibile ruolo degli autoanticorpi anti-ENA nella patogenesi della LN. Hanno trovato che la positività anti-ENA era associata all’assenza di una forma più benigna di nefropatia del LES.33 Nel nostro studio la presenza di anticorpi anti ENA è stata valutata tramite CIE. Questa era la tecnica standard in uso per la rilevazione degli anti-ENA nei pazienti studiati in precedenza.6 Si è deciso che per mantenere la coerenza si sarebbe dovuta usare la stessa tecnica per tutto il periodo dello studio. Un certo numero di altre tecniche sono ora disponibili per la rilevazione di anti-ENA, compresi ELISA e immunoblotting. La CIE e l’ELISA sono ora in uso diffuso nei laboratori del Regno Unito. È stato riportato che l’ELISA è più sensibile per la rilevazione di anticorpi anti-ENA.6 Tuttavia, il significato clinico di questa maggiore sensibilità non è stato pienamente stabilito, in particolare perché molte delle associazioni di malattia note con l’ENA sono state stabilite utilizzando tecniche più vecchie come la CIE e la doppia diffusione. Lopez-Longo et al hanno studiato le manifestazioni cliniche associate agli anticorpi anti-Sm e RNP identificati con tecniche diverse.32 Hanno scoperto che gli anticorpi anti-Sm erano associati al fenomeno di Raynaud e alla malattia renale quando misurati tramite CIE, mentre i risultati misurati tramite ELISA hanno mostrato associazioni con l’artrite e una minore incidenza di insufficienza renale cronica. Questo fatto potrebbe spiegare alcune differenze tra i risultati.
Il ruolo degli anticorpi antifosfolipidi nella patogenesi della LN non è chiaro, con rapporti che spesso mostrano risultati contraddittori.34,35 Loizou et al hanno trovato che livelli elevati di aCL erano associati alla LN ma non sono riusciti a mostrare un’associazione con l’anti-β2-glicoproteina I e non hanno cercato la presenza di LA. Inoltre, hanno scoperto che la presenza di aCL in combinazione con livelli elevati di anticorpi anti-dsDNA e anti-C1q è altamente specifica per LN.36 Abbiamo trovato che solo la presenza di LA era un fattore indipendente significativo per lo sviluppo di nefrite. La presenza di LA è stata associata ad alcune caratteristiche cliniche, in particolare, una predisposizione a disturbi vascolari trombotici venosi e arteriosi in più sistemi d’organo. Gli effetti trombotici possono anche estendersi alla circolazione renale, con conseguente microangiopatia trombotica renale o stenosi dell’arteria renale.37
La nostra analisi del tempo di sviluppo della malattia renale ha mostrato una tendenza dei pazienti neri a sviluppare la nefrite prima dei pazienti bianchi e orientali, ma questo non ha raggiunto la significatività. Bastian et al hanno esaminato il momento in cui la malattia renale si è manifestata in diversi gruppi etnici in America e hanno scoperto che due terzi dei pazienti ispanici avevano evidenza di malattia renale alla diagnosi di LES.38 Abbiamo trovato che gli uomini e i pazienti senza anticorpi anti-dsDNA hanno sviluppato la nefrite significativamente prima nell’analisi univariata, sebbene dopo l’analisi multivariata questi non fossero fattori significativi. La presenza di altri autoanticorpi, incluso l’ENA, non era associata a una nefrite più precoce.
Il profilo immunologico non era associato a nessuna classe istologica di nefrite, confermando il precedente lavoro di Garcia et al.13
In sintesi, i nostri risultati suggeriscono che i fattori associati alla LN nel nostro gruppo erano la razza nera, l’età più giovane alla diagnosi del LES e la presenza di anti-dsDNA, anti-Sm e LA. Questo gruppo di pazienti dovrebbe essere attentamente monitorato per lo sviluppo della malattia renale.